La noticia y por qué importa
El ensayo fase III global HARMONi aporta evidencia clínica relevante para un escenario particularmente difícil del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM): pacientes con mutaciones de EGFR cuya enfermedad ya progresó después de un inhibidor de tirosina cinasa (TKI) de tercera generación, como osimertinib. Los resultados del estudio fueron publicados en septiembre de 2026 en The Lancet Oncology y muestran que añadir ivonescimab a carboplatino y pemetrexed redujo significativamente el riesgo de progresión o muerte frente a quimioterapia sola.
La supervivencia libre de progresión mediana fue de 6,8 meses con ivonescimab más quimioterapia frente a 4,4 meses con placebo más quimioterapia. El hazard ratio fue 0,52 (IC95% 0,41–0,66), lo que corresponde a una reducción relativa aproximada del 48% en el riesgo de progresión o muerte durante el periodo analizado. La diferencia fue estadísticamente muy sólida.
El resultado es importante porque el beneficio aparece después de una línea dirigida contra EGFR, cuando el tumor ya ha desarrollado resistencia y las alternativas sistémicas son más limitadas. Además, HARMONi es un ensayo global y aleatorizado, con pacientes de Asia, Europa y Norteamérica, por lo que aporta evidencia sobre la actividad de ivonescimab fuera de estudios realizados exclusivamente en China.
La supervivencia global ofrece una lectura más cauta. La mediana fue 16,8 meses con ivonescimab más quimioterapia frente a 14,0 meses con quimioterapia sola, con HR 0,79 (IC95% 0,62–1,01). El intervalo de confianza incluye 1, por lo que el análisis primario no demostró una diferencia estadísticamente significativa en OS. Análisis posteriores con mayor seguimiento han mostrado una tendencia más favorable, pero esos cortes posteriores no sustituyen el análisis primario publicado y sus valores deben identificarse como nominales o exploratorios cuando corresponda.
Es importante distinguir esta noticia de HARMONi-2, ya publicado en Web MCP Antonio Camargo. Aunque ambos estudios utilizan ivonescimab, HARMONi-2 evaluó primera línea en CPNM PD-L1 positivo sin alteraciones accionables de EGFR o ALK y comparó ivonescimab en monoterapia con pembrolizumab. HARMONi, en cambio, estudia enfermedad EGFR-mutada después de progresión a TKI de tercera generación y añade ivonescimab a quimioterapia. Se trata de una pregunta clínica, biomarcador, línea de tratamiento y comparador diferentes.
El estudio, tratamiento o avance en profundidad
HARMONi (NCT06396065) fue un ensayo fase III multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Entre enero de 2022 y octubre de 2024 se evaluaron 660 personas y 438 fueron aleatorizadas, 219 a cada grupo. La población estaba formada por adultos con CPNM no escamoso localmente avanzado o metastásico, mutación activadora de EGFR y progresión de la enfermedad después de un TKI de tercera generación.
Los pacientes recibieron ivonescimab 20 mg/kg o placebo cada tres semanas, ambos combinados con pemetrexed y carboplatino durante cuatro ciclos, seguidos de mantenimiento según el protocolo. La aleatorización se estratificó por presencia de metástasis cerebrales y región geográfica, dos variables particularmente relevantes en esta enfermedad.
El objetivo primario de supervivencia libre de progresión fue evaluado mediante revisión radiológica independiente y cegada. La supervivencia global fue también un objetivo primario del estudio en la población por intención de tratar. Se evaluaron además respuesta objetiva, duración de respuesta, control intracraneal y seguridad.
Ivonescimab es un anticuerpo biespecífico diseñado para bloquear simultáneamente PD-1 y VEGF. Su componente anti-PD-1 busca reactivar la respuesta de los linfocitos T frente al tumor, mientras el bloqueo de VEGF pretende modificar la angiogénesis y el microambiente inmunosupresor. La hipótesis es que actuar sobre ambas vías en una sola molécula puede potenciar la actividad inmunitaria en tumores donde el bloqueo de PD-1 aislado ha tenido resultados limitados.
Esa hipótesis es especialmente interesante en EGFR-mutado. Los tumores con alteraciones de EGFR suelen mostrar un microambiente menos inmunogénico y los ensayos previos de inmunoterapia sola o de determinadas combinaciones inmunológicas no habían establecido un papel claro después de la resistencia a TKI. HARMONi explora una estrategia distinta: no sustituye la quimioterapia por inmunoterapia, sino que añade un mecanismo PD-1/VEGF a la quimioterapia estándar.
El ensayo fue liderado por Xiuning Le, Antonio Passaro y un grupo internacional de investigadores, con participación de centros de Asia, Europa y Norteamérica. El patrocinio correspondió a Summit Therapeutics, con ivonescimab desarrollado originalmente por Akeso.
Los resultados y su significado clínico
En el análisis primario, con una mediana de seguimiento de 22,3 meses para la evaluación de PFS, se produjeron 275 eventos entre 345 pacientes incluidos en el análisis de eficacia: 129 de 172 pacientes en el brazo de ivonescimab y 146 de 173 en el brazo control. La PFS mediana fue 6,8 meses frente a 4,4 meses y el HR fue 0,52 (IC95% 0,41–0,66; p<0,0001).
Un HR de 0,52 significa que la tasa instantánea de progresión o muerte fue aproximadamente 48% menor con ivonescimab más quimioterapia durante el periodo analizado. La diferencia absoluta entre las medianas fue de 2,4 meses. En un escenario de enfermedad avanzada posterior a un TKI de tercera generación, esa diferencia puede ser clínicamente relevante, aunque la magnitud del beneficio debe interpretarse junto con toxicidad, duración de respuesta y opciones posteriores.
La actividad antitumoral también fue superior. La tasa de respuesta objetiva fue aproximadamente 45% con ivonescimab más quimioterapia frente a 34% con quimioterapia sola. La duración mediana de la respuesta fue 7,6 meses frente a 4,2 meses. Esto indica que el beneficio no se limitó a retrasar la progresión: una mayor proporción de pacientes tuvo reducción tumoral y esas respuestas tendieron a mantenerse durante más tiempo.
El control de la enfermedad cerebral es otro aspecto importante. En pacientes con metástasis cerebrales al inicio, la supervivencia libre de progresión intracraneal mediana fue de 13,7 meses con ivonescimab frente a 10,3 meses con quimioterapia. En pacientes sin metástasis cerebrales al inicio también se observó una ventaja en el control intracraneal. Estos análisis son clínicamente relevantes porque el cerebro es un sitio frecuente de progresión en el CPNM EGFR-mutado.
La supervivencia global fue más difícil de demostrar. En el análisis primario, la mediana fue 16,8 meses con ivonescimab y 14,0 meses con control, HR 0,79 (IC95% 0,62–1,01). El resultado no alcanzó significación estadística convencional. Por ello, no debe afirmarse que HARMONi haya demostrado definitivamente una mejora de OS en su análisis primario.
Posteriormente, con mayor seguimiento de los pacientes occidentales, se comunicaron análisis actualizados que mantuvieron una tendencia favorable. En septiembre de 2025, el HR de OS en el análisis global actualizado fue 0,78 (IC95% 0,62–0,98; p nominal=0,0332), y un corte posterior comunicado en 2026 situó el HR en aproximadamente 0,76. Estos análisis posteriores son importantes para observar la evolución del efecto, pero sus valores p son nominales y no reemplazan la interpretación estadística del análisis primario publicado.
La consistencia entre regiones es un punto de interés. Cerca de 70% de los participantes fueron asiáticos y aproximadamente una cuarta parte fueron blancos. La publicación señala actividad consistente en subgrupos preespecificados, incluida la presencia de metástasis cerebrales y la región geográfica. Esto es relevante para una molécula desarrollada inicialmente en China que busca demostrar utilidad clínica en una población global.
Seguridad, limitaciones y qué debemos interpretar con cautela
El beneficio de PFS se acompañó de una mayor carga de algunos acontecimientos adversos. Los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 o superior ocurrieron aproximadamente en 50,0% de los pacientes tratados con ivonescimab frente a 42,2% con placebo más quimioterapia. Los eventos graves relacionados con el tratamiento fueron más frecuentes con ivonescimab, alrededor de 28% frente a 15%.
Entre las toxicidades hematológicas frecuentes se encontraron anemia, disminución de leucocitos, neutropenia y trombocitopenia. Como era esperable por el mecanismo anti-VEGF, también se observaron acontecimientos relacionados con angiogénesis, como hipertensión, proteinuria y eventos hemorrágicos. La hemorragia grave relacionada con el tratamiento fue poco frecuente, pero constituye una toxicidad que requiere vigilancia.
Los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento que llevaron a discontinuación ocurrieron aproximadamente en 7,3% de los pacientes del grupo ivonescimab y 5,0% del grupo control. Las muertes relacionadas con el tratamiento fueron poco frecuentes y similares en magnitud entre ambos grupos.
La principal limitación de eficacia es la discrepancia entre PFS y OS. La mejora de PFS es robusta, pero el análisis primario de OS no cruzó el umbral estadístico convencional. Esto puede reflejar la inmadurez de determinados subgrupos, la disponibilidad de tratamientos posteriores o la evolución temporal del efecto, pero no debe resolverse mediante una interpretación retrospectiva de análisis nominales.
Otra limitación es la heterogeneidad geográfica en la madurez del seguimiento. En el análisis primario, los pacientes de regiones occidentales tenían un seguimiento considerablemente menor que los asiáticos. Por ello, la estimación global de OS debe interpretarse teniendo en cuenta que no todos los pacientes habían acumulado el mismo tiempo de observación.
También es importante no extrapolar el resultado a cualquier cáncer de pulmón EGFR-mutado. HARMONi estudió específicamente CPNM no escamoso avanzado después de progresión a TKI de tercera generación. No demuestra que ivonescimab sea útil en primera línea para todos los tumores EGFR-mutados ni que sustituya a los TKI en enfermedad sensible.
Finalmente, ivonescimab sigue siendo investigacional en Estados Unidos para esta indicación. Summit Therapeutics presentó una solicitud regulatoria y la FDA la aceptó para revisión, con una fecha objetivo de acción PDUFA de noviembre de 2026. Una solicitud aceptada no equivale a una aprobación. El resultado de HARMONi tampoco autoriza por sí mismo el uso rutinario del fármaco fuera de una indicación aprobada.
Qué viene ahora
El próximo hito será la actualización de supervivencia global que Summit ha anunciado para el World Conference on Lung Cancer de septiembre de 2026. Será importante conocer las curvas completas, el número de eventos, las medianas actualizadas y los intervalos de confianza. Esos datos ayudarán a establecer si la señal de OS observada con mayor seguimiento se consolida.
La decisión regulatoria estadounidense también será determinante. La FDA está revisando la solicitud para ivonescimab más quimioterapia en CPNM EGFR-mutado después de TKI de tercera generación, con una fecha PDUFA prevista para el 14 de noviembre de 2026. La decisión dependerá del conjunto de evidencia disponible y no debe anticiparse a partir del resultado positivo de PFS.
Desde el punto de vista clínico, HARMONi plantea una posible nueva estrategia para el momento posterior a la resistencia a TKI: mantener la selección molecular por EGFR, pero añadir una inmunoterapia biespecífica con actividad anti-VEGF a la quimioterapia. El beneficio intracraneal observado también puede ser relevante para pacientes con metástasis cerebrales, aunque los análisis del SNC deben interpretarse como componentes secundarios del ensayo y no como una demostración independiente de superioridad intracraneal.
El programa de ivonescimab continuará además en otros escenarios. HARMONi-3 compara ivonescimab más quimioterapia con pembrolizumab más quimioterapia en primera línea de CPNM metastásico sin alteraciones accionables, mientras otros estudios exploran diferentes tumores. Estos ensayos permitirán determinar si la plataforma PD-1/VEGF tiene un papel más amplio o si su principal ventaja se concentra en determinados contextos biológicos.
Para ONKOS, HARMONi es relevante porque aborda una necesidad concreta de la oncología de precisión: qué hacer cuando un CPNM EGFR-mutado deja de responder a un TKI de tercera generación. Ivonescimab más quimioterapia produjo una PFS mediana de 6,8 frente a 4,4 meses y redujo 48% el riesgo de progresión o muerte. También mejoró la respuesta tumoral y mostró señales de mayor control intracraneal. La supervivencia global, sin embargo, no alcanzó significación estadística en el análisis primario. El próximo dato decisivo será la maduración de OS y la evaluación regulatoria, que determinarán si este beneficio en PFS se convierte en una nueva opción estándar para una población con resistencia molecularmente definida.