La noticia y por qué importa
Un ensayo internacional fase III publicado el 25 de agosto de 2026 en The Lancet Oncology aporta evidencia aleatorizada de una nueva estrategia para uno de los escenarios más difíciles del cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC): pacientes con tumores portadores de mutaciones activadoras de EGFR que ya han progresado después de un inhibidor de EGFR de tercera generación, como osimertinib. El estudio HARMONi comparó ivonescimab más quimioterapia basada en platino con placebo más la misma quimioterapia y encontró una reducción estadísticamente significativa del riesgo de progresión o muerte.
La mediana de supervivencia libre de progresión (PFS) fue de 6,8 meses con ivonescimab más quimioterapia frente a 4,4 meses con quimioterapia sola, con un hazard ratio de 0,52 (IC95% 0,41–0,66; p<0,0001). En términos relativos, el resultado representa una reducción aproximada del 48% en el riesgo de progresión o muerte durante el periodo analizado. El beneficio fue consistente entre los subgrupos preespecificados y se observó tanto en participantes asiáticos como occidentales.
El resultado es relevante porque el NSCLC con EGFR mutado constituye un paradigma de medicina de precisión en el que los inhibidores de tirosina cinasa han transformado la primera línea, pero la progresión después de una terapia de tercera generación sigue dejando opciones limitadas. Además, los estudios previos con inhibidores de PD-1 o PD-L1 no habían establecido un beneficio claro de la inmunoterapia convencional en este contexto. HARMONi plantea una hipótesis diferente: combinar quimioterapia con un anticuerpo biespecífico que bloquea simultáneamente PD-1 y VEGF.
La publicación aporta ahora respaldo revisado por pares a un resultado que ya había sido comunicado por Summit Therapeutics y presentado previamente en congresos. La supervivencia global, sin embargo, requiere una lectura más cautelosa: en el análisis primario de OS la diferencia mostró una tendencia favorable, pero no alcanzó significación estadística. Datos de seguimiento más prolongado serán presentados en la WCLC 2026.
El estudio, tratamiento o avance en profundidad
HARMONi fue un ensayo fase III, multicéntrico, internacional, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, realizado en 114 centros de Asia, Europa y Norteamérica. Incluyó 438 pacientes adultos con NSCLC no escamoso localmente avanzado o metastásico, portadores de una mutación activadora de EGFR, cuya enfermedad había progresado después de un inhibidor de EGFR de tercera generación. Los participantes fueron asignados 1:1 a ivonescimab más quimioterapia o placebo más quimioterapia.
El régimen experimental utilizó ivonescimab a 20 mg/kg cada tres semanas. Ambos grupos recibieron cuatro ciclos de quimioterapia con carboplatino y pemetrexed; posteriormente, quienes no habían progresado continuaron con pemetrexed más ivonescimab o pemetrexed más placebo. El estudio estratificó la asignación por región y presencia de metástasis cerebrales, una variable especialmente relevante en NSCLC con EGFR mutado.
El objetivo primario fue la PFS evaluada mediante un comité independiente de revisión radiológica. La supervivencia global fue el otro objetivo primario. El diseño buscaba determinar si la incorporación de ivonescimab podía superar el beneficio de la quimioterapia después de la progresión a un TKI de tercera generación.
Ivonescimab es un anticuerpo biespecífico dirigido contra PD-1 y VEGF. Su diseño pretende combinar en una sola molécula dos mecanismos que normalmente se administran mediante fármacos separados. El bloqueo de PD-1 busca liberar la actividad antitumoral de los linfocitos T, mientras que la inhibición de VEGF pretende interferir con la angiogénesis y modificar el microambiente tumoral, que puede contribuir a la inmunosupresión.
El candidato fue desarrollado por Akeso y es conocido como SMT112 en los territorios licenciados a Summit Therapeutics y como AK112 fuera de esos territorios. La molécula presenta una estructura tetravalente diseñada para favorecer la unión cooperativa a PD-1 y VEGF y aumentar la avidez en el microambiente tumoral. Ivonescimab continúa siendo un tratamiento investigacional en Estados Unidos y Europa; no debe confundirse su desarrollo con una aprobación regulatoria en esas jurisdicciones.
El estudio fue liderado por Xiuning Le, MD, PhD, del MD Anderson Cancer Center, como autor principal. Entre los autores figuran Antonio Passaro, Yuanyuan Zhao, Yan Huang, Janessa Laskin, Delvys Rodriguez-Abreu, Antonio Calles, Lyudmila Bazhenova, Giuseppe Lo Russo, Natasha B. Leighl, Federico Cappuzzo, Nicolas Girard, Sanjay Popat, Wenfeng Fang, Yongzhong Luo, Wenting Li, Zhiyong He, Hui Zhao, Mingjun Li, Qibin Song, Hongyun Zhao, Haidar El Darsa, Isabelle Monnet, Manuel Cobo Dols, Rosario García Campelo, Robert Jotte, David Berz, Alexander Spira, Maurice Pérol, Misako Nagasaka, Howard West, Lori Styles, Jianling Li, Fong Clow, Jonathan Goldman y Li Zhang.
El estudio está registrado como NCT06396065. Summit Therapeutics presentó una solicitud de licencia biológica a la FDA basada en estos resultados y la agencia aceptó la solicitud para revisión; la fecha objetivo PDUFA comunicada es el 14 de noviembre de 2026. Esta revisión regulatoria no equivale todavía a una aprobación.
Los resultados y su significado clínico
En el análisis primario, realizado cuando se habían producido los eventos necesarios para evaluar PFS, la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 6,8 meses con ivonescimab más quimioterapia y 4,4 meses con placebo más quimioterapia. El HR fue 0,52 (IC95% 0,41–0,66; p<0,0001), cumpliendo el objetivo primario de forma estadísticamente significativa.
La diferencia no fue simplemente una señal en una subpoblación asiática. HARMONi fue diseñado como un estudio multirregional e incluyó 165 pacientes de Norteamérica y Europa, aproximadamente 38% del total, además de 273 participantes de China. El beneficio de PFS fue consistente entre las regiones preespecificadas. Esto es relevante porque los resultados de estudios exclusivamente realizados en China pueden plantear dudas sobre su generalización a otras poblaciones; HARMONi incorpora una proporción sustancial de participantes occidentales.
El beneficio también fue consistente en los subgrupos predefinidos, incluyendo pacientes con y sin metástasis cerebrales. Este punto merece atención porque la enfermedad cerebral es frecuente en NSCLC con EGFR mutado y puede representar una barrera importante para el control sistémico. El análisis intracraneal específico será importante para determinar con mayor precisión cuánto contribuye la combinación al control de la enfermedad en el sistema nervioso central.
La supervivencia global presenta un panorama diferente. En el análisis primario, la mediana de OS fue de 16,8 meses con ivonescimab más quimioterapia frente a 14,0 meses con placebo más quimioterapia. El HR fue 0,79 (IC95% 0,62–1,01; p=0,057), por lo que la diferencia no alcanzó el umbral estadístico preespecificado. Esto significa que el estudio mostró una tendencia favorable, pero no permite afirmar que la combinación haya demostrado una mejora estadísticamente significativa de supervivencia global en ese análisis.
El seguimiento posterior ha generado una señal adicional. En un análisis con corte de datos de septiembre de 2025, la población occidental tuvo un seguimiento más prolongado y el HR de OS global fue 0,78 (IC95% 0,62–0,98; p nominal=0,0332), con las mismas medianas de OS de 16,8 y 14,0 meses. Posteriormente, un corte de junio de 2026 mostró un HR de 0,76 tanto en la población por intención de tratar como en el subgrupo occidental. Estos análisis posteriores no deben confundirse con el análisis primario estadísticamente preespecificado de OS; serán presentados con mayor detalle en la WCLC 2026.
El significado clínico de HARMONi está en el cambio de estrategia después de la resistencia a EGFR. La quimioterapia sigue siendo un componente central, pero el estudio sugiere que el bloqueo simultáneo de PD-1 y VEGF puede aportar un beneficio adicional incluso en tumores con una mutación oncogénica que históricamente se ha asociado con una respuesta limitada a la inmunoterapia convencional.
Este punto no implica que la inmunoterapia anti-PD-1 o anti-PD-L1 convencional haya demostrado de repente eficacia en todos los pacientes con EGFR mutado. La intervención evaluada es ivonescimab, una molécula con un diseño farmacológico diferente, y el beneficio se observó en combinación con quimioterapia. La hipótesis de que la combinación PD-1/VEGF modifica de manera relevante el microambiente tumoral deberá validarse en otros estudios y poblaciones.
Seguridad, limitaciones y qué debemos interpretar con cautela
La seguridad fue descrita como manejable y consistente con la experiencia previa con ivonescimab. En el análisis comunicado, los acontecimientos hemorrágicos relacionados con el tratamiento de grado 3 a 5 ocurrieron en menos del 1% de los pacientes del grupo experimental. Este dato es especialmente relevante porque la inhibición de VEGF puede asociarse con un riesgo potencial de hemorragia y otras toxicidades vasculares.
No obstante, la seguridad no debe evaluarse únicamente por la frecuencia de hemorragia. Ivonescimab combina mecanismos de inmunoterapia y antiangiogénesis, y puede producir toxicidades inmunomediadas, hipertensión, proteinuria u otros acontecimientos relacionados con la vía VEGF, además de las toxicidades habituales de carboplatino y pemetrexed. La caracterización completa de estos eventos, incluidos los de grado 3 o superior y las discontinuaciones, será importante para determinar la relación beneficio-riesgo.
La principal limitación del estudio para la interpretación de supervivencia global es que el análisis primario no alcanzó significación estadística. Por ello, no debe presentarse HARMONi como un ensayo que ya demostró una ventaja definitiva de OS. Los análisis posteriores son alentadores, pero incluyen valores nominales y requieren una interpretación acorde con el plan estadístico y el seguimiento adicional.
Otra limitación es que todos los participantes habían recibido un TKI de tercera generación, pero el panorama molecular después de la progresión es heterogéneo. Pueden existir mecanismos de resistencia dependientes de EGFR y mecanismos independientes de EGFR. HARMONi no establece que el beneficio sea igual para todos esos mecanismos ni identifica un biomarcador adicional que permita seleccionar a quienes más se benefician de ivonescimab.
El estudio tampoco responde todavía a cuál es la mejor estrategia de secuenciación después de osimertinib u otros TKI de tercera generación. La elección entre quimioterapia más ivonescimab, otros ADC, combinaciones dirigidas contra mecanismos de resistencia o ensayos clínicos seguirá dependiendo de la biología individual del tumor y de los tratamientos previos.
Finalmente, aunque la inclusión de participantes occidentales fortalece la generalización, HARMONi sigue siendo un ensayo de una población molecularmente definida y no debe extrapolarse a NSCLC sin mutaciones activadoras de EGFR.
Qué viene ahora
El próximo hito científico será la presentación de datos actualizados de supervivencia global en la World Conference on Lung Cancer (WCLC) 2026, prevista para el 15 de septiembre. Los nuevos datos utilizarán un corte de junio de 2026 y permitirán valorar con mayor madurez la supervivencia y la consistencia del efecto entre las poblaciones asiática y occidental.
En el frente regulatorio, la FDA ya aceptó la solicitud de licencia biológica para ivonescimab más quimioterapia en este escenario y mantiene una fecha objetivo PDUFA del 14 de noviembre de 2026. La decisión será un hito importante porque, de ser favorable, convertiría una estrategia basada en el anticuerpo biespecífico en una nueva opción para pacientes con NSCLC EGFR mutado después de un TKI de tercera generación. Hasta entonces, ivonescimab continúa siendo investigacional en Estados Unidos.
El programa también está estudiando la molécula en primera línea y en otras neoplasias. HARMONi-3 compara ivonescimab más quimioterapia con pembrolizumab más quimioterapia en NSCLC metastásico de primera línea, con cohortes independientes para enfermedad escamosa y no escamosa; el estudio está registrado como NCT05899608. HARMONi-7 evalúa ivonescimab en monoterapia frente a pembrolizumab en primera línea en pacientes con PD-L1 alto. También existen programas fase III en cáncer colorrectal y otros tumores.
Para ONKOS, HARMONi es relevante porque enfrenta una necesidad concreta: qué hacer cuando un NSCLC EGFR mutado progresa pese a un TKI de tercera generación. El estudio no convierte automáticamente a la inmunoterapia convencional en estándar para esta población. Lo que demuestra es que una estrategia farmacológica distinta —bloqueo simultáneo de PD-1 y VEGF con ivonescimab, añadido a quimioterapia— produjo una reducción del 48% en el riesgo de progresión o muerte y una diferencia de 2,4 meses en PFS mediana. La pregunta decisiva ahora es si la ventaja de PFS se traduce en una mejora robusta y estadísticamente confirmada de supervivencia global con seguimiento más prolongado.
Referencias
Le X, Passaro A, Zhao Y, Huang Y, Laskin J, Rodriguez-Abreu D, Calles A, Bazhenova L, Lo Russo G, Leighl NB, Cappuzzo F, Girard N, Popat S, Fang W, Luo Y, Li W, He Z, Zhao H, Li M, Song Q, Zhao H, El Darsa H, Monnet I, Cobo Dols M, García Campelo R, Jotte R, Berz D, Spira A, Pérol M, Nagasaka M, West H, Styles L, Li J, Clow F, Goldman J, Zhang L. “Ivonescimab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy in patients with advanced EGFR-mutated non-small-cell lung cancer after EGFR-TKI progression (HARMONi): a randomised, double-blind, multi-centre phase 3 trial.” The Lancet Oncology. 2026;27(9):1094–1109. DOI: 10.1016/S1470-2045(26)00282-2.
ClinicalTrials.gov. HARMONi, NCT06396065. Ensayo fase III multirregional de ivonescimab más quimioterapia frente a placebo más quimioterapia en NSCLC EGFR mutado tras progresión a TKI de tercera generación.
Summit Therapeutics. Comunicado del 25 de agosto de 2026 sobre la publicación de los resultados primarios de HARMONi en The Lancet Oncology.
U.S. Food and Drug Administration. Solicitud BLA de ivonescimab más quimioterapia en NSCLC EGFR mutado tras TKI de tercera generación; fecha objetivo PDUFA comunicada: 14 de noviembre de 2026.
IASLC. WCLC 2026. Presentación prevista de datos actualizados de supervivencia global de HARMONi el 15 de septiembre de 2026.
La evidencia principal corresponde a un ensayo fase III aleatorizado y revisado por pares. La PFS alcanzó significación estadística; el análisis primario de OS mostró una tendencia favorable que no alcanzó significación estadística y requiere seguimiento adicional.