La noticia y por qué importa
La U.S. Food and Drug Administration (FDA) aprobó el 25 de agosto de 2026 dos regímenes basados en zanidatamab-hrii (Ziihera) para el tratamiento de primera línea de adultos con adenocarcinoma gastroesofágico (GEA) HER2 positivo irresecable, localmente avanzado o metastásico. La decisión permite utilizar zanidatamab junto con quimioterapia y, en una segunda modalidad, zanidatamab más tislelizumab y quimioterapia. El alcance de las dos indicaciones no es idéntico: el régimen con tislelizumab puede utilizarse en tumores HER2 IHC 3+ o IHC 2+/ISH+, mientras que zanidatamab más quimioterapia está aprobado para HER2 IHC 3+.
La aprobación se basa en el ensayo fase III HERIZON-GEA-01 (NCT05152147), que comparó dos estrategias experimentales con el estándar de trastuzumab más quimioterapia en 914 pacientes con GEA HER2 positivo no tratado previamente. Los dos brazos con zanidatamab mejoraron significativamente la supervivencia libre de progresión (PFS). En el brazo de zanidatamab más tislelizumab y quimioterapia, además, la supervivencia global (OS) fue significativamente superior al control.
El resultado es relevante porque zanidatamab no es simplemente otro anticuerpo contra HER2. Es un anticuerpo biespecífico diseñado para unirse a dos epítopos diferentes de HER2, con la intención de producir un bloqueo más amplio del receptor y potenciar mecanismos de eliminación inmunitaria. La FDA incorpora ahora esta estrategia al tratamiento inicial de una enfermedad en la que HER2 sigue siendo uno de los biomarcadores terapéuticos más importantes.
La decisión también llega después de una revisión prioritaria de la FDA, con fecha objetivo PDUFA del 25 de agosto de 2026. Es importante diferenciar el proceso: la revisión prioritaria fue una designación regulatoria; la aprobación anunciada hoy es la decisión definitiva para las indicaciones especificadas.
El estudio, tratamiento o avance en profundidad
HERIZON-GEA-01 fue un ensayo fase III, internacional, abierto y aleatorizado, que incluyó 914 pacientes con adenocarcinoma gástrico, de la unión gastroesofágica o esofágico HER2 positivo avanzado. Los pacientes no habían recibido tratamiento sistémico previo para la enfermedad avanzada o metastásica. Fueron asignados aproximadamente 1:1:1 a zanidatamab más tislelizumab y quimioterapia, zanidatamab más quimioterapia o trastuzumab más quimioterapia.
Los grupos incluyeron 302 pacientes en el brazo de zanidatamab más tislelizumab y quimioterapia, 304 en zanidatamab más quimioterapia y 308 en el brazo control. La quimioterapia podía basarse en un esquema con fluoropirimidina y platino, principalmente CAPOX o FOLFOX, según el protocolo y la práctica del centro.
Los dos objetivos primarios fueron PFS evaluada mediante revisión central independiente y OS. Entre los objetivos secundarios estuvieron la tasa de respuesta objetiva, duración de respuesta y seguridad. El estudio está registrado como NCT05152147 y fue patrocinado por Jazz Pharmaceuticals, con participación de BeOne Medicines y Zymeworks en el desarrollo de zanidatamab.
Zanidatamab es un anticuerpo biespecífico dirigido contra HER2 que reconoce dos epítopos diferentes del receptor. Esta unión biparatópica pretende producir una inhibición más completa de la señalización de HER2 que la unión convencional de un anticuerpo a un solo epítopo. El mecanismo también puede favorecer la internalización del receptor y funciones efectoras inmunitarias dependientes del anticuerpo.
Tislelizumab es un anticuerpo anti-PD-1. Su incorporación al brazo experimental añade un segundo mecanismo: mientras zanidatamab actúa directamente sobre la biología de HER2, tislelizumab bloquea PD-1 para facilitar la actividad de los linfocitos T contra el tumor. La hipótesis de HERIZON-GEA-01 fue que la combinación de una terapia anti-HER2 de nueva generación, quimioterapia e inmunoterapia podría producir un control más profundo que trastuzumab más quimioterapia.
El investigador principal y autor correspondiente del estudio publicado en The New England Journal of Medicine es Kohei Shitara. Entre los autores figuran Elena Elimova, Tianshu Liu, Josep Tabernero, Keun-Wook Lee, Michael Schenker, Niall C. Tebbutt, Jaffer Ajani, Norhidayu Salimin, Geoffrey Ku, Jong Gwang Kim, Inmaculada Ales Diaz, Jingdong Zhang, Filippo Pietrantonio, Li-Yuan Bai, Samuel Le Sourd, Jun Zhao, Cinta Hierro, Andrew Kiberu, Filip Van Herpe, Sun Young Rha, Lin Shen y otros investigadores del programa HERIZON-GEA-01.
El trabajo fue publicado en The New England Journal of Medicine el 27 de mayo de 2026, con DOI 10.1056/NEJMoa2517729. Los datos reguladores de agosto incorporan el seguimiento disponible posteriormente y la decisión definitiva de la FDA.
Los resultados y su significado clínico
Con una mediana de seguimiento de aproximadamente 25,9 meses, la PFS fue significativamente mayor con ambos regímenes basados en zanidatamab. La mediana de PFS fue de 12,4 meses con zanidatamab más tislelizumab y quimioterapia y de 12,4 meses con zanidatamab más quimioterapia, frente a 8,1 meses con trastuzumab más quimioterapia.
El hazard ratio para progresión o muerte fue de 0,63 (IC95% 0,51–0,78) para zanidatamab más tislelizumab y quimioterapia frente a trastuzumab más quimioterapia. Para zanidatamab más quimioterapia, el HR fue 0,65 (IC95% 0,52–0,81). Ambos resultados fueron estadísticamente significativos con p<0,001. En términos relativos, los dos regímenes redujeron aproximadamente entre 35% y 37% el riesgo de progresión o muerte frente al estándar utilizado en el ensayo.
La supervivencia global aporta una diferencia importante entre los dos regímenes. En el análisis interino publicado en NEJM, zanidatamab más tislelizumab y quimioterapia alcanzó una mediana de OS de 26,4 meses frente a 19,2 meses con trastuzumab más quimioterapia. El HR para muerte fue 0,72 (IC95% 0,57–0,90; p=0,004), lo que representa una reducción relativa aproximada del 28% en el riesgo de muerte.
En cambio, en el mismo análisis la OS de zanidatamab más quimioterapia fue de 24,4 meses y la diferencia frente al control todavía no alcanzó significación estadística: HR 0,80 (IC95% 0,64–1,01; p=0,06). El ensayo continúa con análisis adicionales de OS para este brazo. Por tanto, no debe afirmarse que ambos regímenes hayan demostrado una ventaja estadísticamente significativa de supervivencia global.
Las respuestas tumorales también fueron favorables a los regímenes basados en zanidatamab. La tasa de respuesta objetiva fue aproximadamente 70% en los brazos experimentales y la duración de las respuestas fue mayor cuando se añadió tislelizumab. Los beneficios de PFS y OS fueron generalmente consistentes entre subgrupos preespecificados, incluyendo regiones geográficas y niveles de PD-L1.
Este último punto tiene importancia clínica. La aprobación con tislelizumab amplía el potencial de la combinación más allá de una población seleccionada exclusivamente por PD-L1, porque el régimen está indicado para tumores HER2 IHC 3+ o IHC 2+/ISH+ independientemente del estado de PD-L1. Los resultados del ensayo sugieren que la estrategia puede aportar beneficio tanto en tumores PD-L1 positivos como negativos, aunque el biomarcador fundamental para seleccionar el tratamiento continúa siendo HER2.
La lectura clínica de estos resultados debe ser precisa. HERIZON-GEA-01 no demuestra que zanidatamab sea curativo ni que todos los pacientes HER2 positivos obtengan el mismo beneficio. Sí demuestra que, en una población seleccionada con GEA HER2 positivo avanzado y sin tratamiento previo, sustituir trastuzumab por zanidatamab mejoró de manera significativa la PFS, mientras que la combinación con tislelizumab produjo además una ventaja estadísticamente significativa de OS en el análisis presentado.
Seguridad, limitaciones y qué debemos interpretar con cautela
Los acontecimientos adversos de grado 3 o superior fueron frecuentes en los tres grupos. En el análisis publicado en NEJM, ocurrieron en 83,3% de los pacientes con zanidatamab más tislelizumab y quimioterapia, 73,8% con zanidatamab más quimioterapia y 74,5% con trastuzumab más quimioterapia.
La diarrea fue el acontecimiento adverso de grado 3 o superior más característico de los regímenes con zanidatamab, con una incidencia de 24,8% en el triplete, 20,0% con zanidatamab más quimioterapia y 12,9% con trastuzumab más quimioterapia. La toxicidad gastrointestinal fue un aspecto central del manejo del tratamiento y se utilizó profilaxis con loperamida durante el primer ciclo en los brazos con zanidatamab, junto con medidas de soporte y modificaciones de dosis cuando fue necesario.
La incorporación de tislelizumab añade además el espectro habitual de toxicidades inmunomediadas asociadas al bloqueo de PD-1. La combinación de un anticuerpo biespecífico, inmunoterapia y quimioterapia exige una vigilancia estrecha de toxicidad gastrointestinal, hematológica y de acontecimientos inmunológicos.
Una fortaleza importante del estudio es su diseño aleatorizado con un comparador activo contemporáneo. Esto permite interpretar el beneficio de zanidatamab con mayor confianza que en estudios de un solo brazo. Sin embargo, el ensayo fue abierto y la asignación a los tres grupos puede generar diferencias de manejo no relacionadas directamente con el fármaco.
Otra limitación es la madurez desigual de los desenlaces de OS. El beneficio de supervivencia global está demostrado para el triplete en el análisis publicado, pero el brazo de zanidatamab más quimioterapia todavía requiere un análisis adicional de OS. No es correcto presentar ambos regímenes como equivalentes en cuanto a evidencia de supervivencia global.
La población también fue seleccionada por HER2 y por el contexto de primera línea. Los resultados no deben extrapolarse automáticamente a pacientes HER2 negativos, a enfermedad localizada resecable o a personas que ya recibieron tratamiento sistémico para enfermedad metastásica.
Qué viene ahora
La aprobación de la FDA coloca a zanidatamab en una posición relevante dentro de la primera línea del GEA HER2 positivo. El siguiente paso será determinar cómo se utilizarán los dos regímenes aprobados en la práctica: zanidatamab más quimioterapia para la población HER2 IHC 3+ y zanidatamab más tislelizumab y quimioterapia para una población HER2 más amplia, incluidos tumores IHC 2+/ISH+.
El seguimiento de HERIZON-GEA-01 continuará siendo importante, especialmente para conocer el análisis adicional de OS de zanidatamab más quimioterapia y la duración de las respuestas. También serán necesarios datos de calidad de vida y de manejo de toxicidad en el uso real para establecer qué pacientes pueden beneficiarse más de cada régimen.
Desde el punto de vista de la medicina de precisión, la aprobación refuerza una regla fundamental: en adenocarcinoma gastroesofágico avanzado, la determinación de HER2 debe realizarse de manera adecuada porque el resultado puede cambiar completamente la primera línea. El estado de PD-L1 también continúa siendo relevante para el contexto inmunoterapéutico y para otras decisiones, aunque la indicación aprobada del triplete con tislelizumab no exige PD-L1 positivo.
También será importante seguir la evolución de otros ADC y terapias dirigidas contra HER2. El campo se está moviendo desde el trastuzumab convencional hacia anticuerpos biespecíficos, ADC y combinaciones con inmunoterapia. La competencia entre estas plataformas dependerá no solo de las tasas de respuesta, sino de supervivencia global, duración del beneficio, toxicidad, calidad de vida y secuencia después de la progresión.
Para ONKOS, la aprobación del 25 de agosto representa un avance importante en cáncer gastroesofágico HER2 positivo porque transforma un resultado fase III en dos nuevas opciones de primera línea. El mensaje más sólido es que zanidatamab más quimioterapia y zanidatamab más tislelizumab y quimioterapia superaron en PFS al estándar de trastuzumab más quimioterapia, mientras que el triplete demostró además una ventaja significativa de OS. La diferencia entre ambos regímenes importa: el beneficio de supervivencia global del doblete aún requiere maduración. La nueva indicación también refuerza la necesidad de identificar HER2 desde el diagnóstico de la enfermedad avanzada para seleccionar correctamente a los pacientes.
Referencias
Shitara K, Elimova E, Liu T, Tabernero J, Lee KW, Schenker M, Tebbutt NC, Ajani J, Salimin N, Ku G, Kim JG, Ales Diaz I, Zhang J, Pietrantonio F, Bai LY, Le Sourd S, Zhao J, Hierro C, Kiberu A, Van Herpe F, Bao Y, Zhang H, Yang L, Li V, Gartner EM, Chen Y, Grim J, Rha SY, Shen L, et al.; HERIZON-GEA-01 Investigators. “Zanidatamab with and without Tislelizumab in HER2-Positive Gastroesophageal Cancer.” The New England Journal of Medicine. 2026;394:2002–2014. DOI: 10.1056/NEJMoa2517729. Publicado en línea el 27 de mayo de 2026.
ClinicalTrials.gov. HERIZON-GEA-01, NCT05152147. Ensayo fase III de zanidatamab con o sin tislelizumab más quimioterapia frente a trastuzumab más quimioterapia en GEA HER2 positivo.
U.S. Food and Drug Administration. Decisión regulatoria del 25 de agosto de 2026 para zanidatamab-hrii (Ziihera) en primera línea de GEA HER2 positivo.
Jazz Pharmaceuticals. “U.S. FDA Approves Ziihera (zanidatamab-hrii) with and without Tislelizumab plus Chemotherapy in First-Line HER2+ Advanced Gastroesophageal Adenocarcinoma.” 25 de agosto de 2026. Fuente primaria del anuncio de aprobación.
La aprobación definitiva de la FDA debe interpretarse de acuerdo con las dos indicaciones específicas: el triplete con tislelizumab y quimioterapia para HER2 IHC 3+ o IHC 2+/ISH+, y zanidatamab más quimioterapia para HER2 IHC 3+.