La noticia y por qué importa
Astellas anunció el 25 de agosto de 2026 que administró al primer paciente el tratamiento en un ensayo fase III global de ASP2138, un anticuerpo biespecífico diseñado para atacar simultáneamente Claudin 18.2 (CLDN18.2) en las células tumorales y CD3 en los linfocitos T. El estudio NCT07673887 evaluará el candidato en combinación con pembrolizumab y quimioterapia como tratamiento de primera línea para adultos con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (GEJ) localmente avanzado irresecable o metastásico, cuyos tumores sean CLDN18.2 positivos y HER2 negativos.
El inicio de un fase III no es una aprobación ni demuestra todavía eficacia. Es un hito de desarrollo que indica que la evidencia acumulada hasta ahora ha sido suficiente para justificar una evaluación comparativa de gran tamaño. El nuevo ensayo planea reclutar 570 participantes en varios países y tendrá como objetivos coprimarios la supervivencia global y la supervivencia libre de progresión. La estrategia experimental añade un reclutador de células T dirigido a CLDN18.2 sobre una base terapéutica que ya incluye quimioterapia y, cuando corresponde según el diseño del estudio, pembrolizumab.
La noticia es relevante porque CLDN18.2 se ha convertido en uno de los biomarcadores más importantes del cáncer gástrico y de la unión gastroesofágica. Astellas ya tiene un tratamiento aprobado contra esta diana, zolbetuximab, que utiliza un mecanismo diferente. ASP2138 representa una segunda aproximación de la misma compañía: en lugar de depender principalmente de mecanismos efectores asociados al anticuerpo, intenta acercar físicamente las células T al tumor y activar una respuesta citotóxica dirigida.
El momento también es importante desde el punto de vista clínico. Incluso con los avances de la inmunoterapia y las terapias dirigidas a CLDN18.2, el pronóstico del cáncer gástrico y GEJ avanzado sigue siendo desfavorable. Astellas señala una supervivencia libre de progresión mediana de aproximadamente seis a siete meses con tratamientos estándar que no dirigen específicamente CLDN18.2. La pregunta que ahora debe responder el fase III es si añadir un bispecífico CLDN18.2×CD3 puede producir un beneficio incremental real sobre las estrategias actuales.
El estudio, tratamiento o avance en profundidad
ASP2138 es un anticuerpo biespecífico administrado por vía subcutánea que reconoce dos objetivos: CLDN18.2 en la superficie de determinadas células tumorales y CD3 en las células T. CLDN18.2 es una proteína de las uniones estrechas normalmente restringida en gran medida al epitelio gástrico, pero que puede permanecer expresada en determinados adenocarcinomas gástricos y de la unión gastroesofágica. Esa expresión relativamente selectiva ha convertido a CLDN18.2 en una diana atractiva para terapias dirigidas.
El mecanismo de ASP2138 es conceptualmente diferente al de un anticuerpo convencional. Una parte de la molécula reconoce CLDN18.2 y otra se une a CD3. Al formar ese puente, el fármaco aproxima una célula T a una célula tumoral que expresa CLDN18.2. La interacción puede activar la maquinaria citotóxica de la célula T y provocar la destrucción de la célula cancerosa. Es una estrategia de redirección inmunitaria comparable, en concepto general, a otras plataformas de anticuerpos biespecíficos utilizadas en hematología, pero aplicada aquí a un antígeno de tumores sólidos.
La administración subcutánea es otra característica diferencial. Los tratamientos biespecíficos que reclutan células T han planteado históricamente desafíos relacionados con la activación inmunitaria sistémica y el síndrome de liberación de citocinas. Una formulación subcutánea podría facilitar la administración si el perfil de seguridad permite un uso clínico práctico, aunque esto todavía debe demostrarse en el desarrollo de ASP2138 y no puede asumirse a partir de estudios iniciales.
El ensayo fase III NCT07673887 es global, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Está diseñado para comparar ASP2138 más quimioterapia con pembrolizumab frente a placebo más quimioterapia con o sin pembrolizumab. La quimioterapia puede consistir en CAPOX —capecitabina y oxaliplatino— o mFOLFOX6 —5-fluorouracilo, leucovorina y oxaliplatino—. El tratamiento se administra en primera línea y los participantes continúan mientras no exista progresión, toxicidad que obligue a suspender o algún otro criterio protocolizado.
El estudio pretende incluir 570 pacientes y sus objetivos coprimarios son supervivencia global y supervivencia libre de progresión. El patrocinador es Astellas Pharma Global Development, Inc. El ensayo comenzó formalmente el 30 de junio de 2026 y la activación del primer paciente constituye ahora el hito público que marca el inicio de la fase III. El registro estima la finalización primaria en febrero de 2031.
La investigación clínica de ASP2138 comenzó antes, con el ensayo fase I/Ib NCT05365581. Ese programa estudió ASP2138 en monoterapia y en combinación con pembrolizumab y mFOLFOX6 en primera línea, así como con ramucirumab y paclitaxel en segunda línea en cáncer gástrico/GEJ, además de una combinación con mFOLFIRINOX en adenocarcinoma pancreático CLDN18.2 positivo. El objetivo inicial fue caracterizar seguridad, farmacocinética, dosis y señales preliminares de actividad.
Los datos fase I/Ib presentados en ESMO 2025 proporcionaron la base clínica para avanzar. En una cohorte de primera línea de cáncer gástrico/GEJ tratada con ASP2138 subcutáneo más pembrolizumab y mFOLFOX6, Astellas comunicó una tasa de respuesta objetiva no confirmada de 62,5% (15 de 24 pacientes) a la dosis de 2.000 microgramos y una tasa de control de enfermedad a 12 semanas del 100% entre los seis pacientes evaluables para ese punto temporal. En segunda línea, la tasa de respuesta objetiva no confirmada fue de 37,5% (9 de 24). Estos resultados fueron señales preliminares y no proceden de un ensayo comparativo.
El programa fase I/Ib también sugirió actividad en pacientes con niveles altos y con niveles bajo-intermedios de expresión de CLDN18.2. Esto será importante para el fase III porque la selección de pacientes no se limita a una diana presente de manera binaria: la cantidad y distribución de CLDN18.2 en el tumor pueden influir en la capacidad del anticuerpo biespecífico para formar suficientes contactos entre células T y células tumorales.
Entre los investigadores asociados al desarrollo clínico inicial figuran Farhad Dayyani, Joseph H. Strickler, Kenji Hara y colaboradores, autores del trabajo presentado en Annals of Oncology en 2025 sobre ASP2138 en monoterapia y en combinación con pembrolizumab y mFOLFOX6 o ramucirumab y paclitaxel.
Los resultados y su significado clínico
En esta fase del programa no existen todavía resultados fase III de eficacia. El primer paciente ha sido tratado, pero el ensayo necesita reclutar y seguir a cientos de participantes antes de que puedan evaluarse sus objetivos coprimarios. Por tanto, no es posible presentar un hazard ratio, una mediana de supervivencia libre de progresión o una supervivencia global para NCT07673887.
Lo que sí existe es una señal de actividad procedente de la fase I/Ib. En la cohorte de primera línea de 24 pacientes evaluables tratada con ASP2138 subcutáneo más pembrolizumab y mFOLFOX6, la tasa de respuesta objetiva no confirmada comunicada fue de 62,5%. El hecho de que las respuestas fueran observadas en pacientes con diferentes niveles de expresión de CLDN18.2 generó interés para continuar el desarrollo, pero la muestra era pequeña y no existía un brazo control.
La tasa de respuesta objetiva no confirmada no equivale a una tasa de respuesta confirmada. Algunas respuestas pueden desaparecer o no cumplir posteriormente los criterios de confirmación. Además, una respuesta tumoral no informa por sí sola sobre cuánto tiempo vive el paciente o cuánto tiempo permanece libre de progresión. Por ello, la información fase I debe considerarse una señal para diseñar el fase III, no una prueba de que ASP2138 sea eficaz frente al estándar.
El valor del nuevo ensayo está precisamente en que ahora la hipótesis será sometida a una comparación aleatorizada. La combinación experimental añade ASP2138 a quimioterapia y pembrolizumab, mientras el control recibe placebo más quimioterapia con o sin pembrolizumab según el esquema previsto. Este diseño permitirá determinar si el reclutamiento de células T mediante CLDN18.2×CD3 aporta un beneficio adicional por encima de la base terapéutica contemporánea.
La elección de supervivencia global y supervivencia libre de progresión como objetivos coprimarios es clínicamente importante. PFS permitirá saber si el tratamiento retrasa de forma significativa la progresión, mientras que OS permitirá comprobar si ese control se traduce en una prolongación de la vida. Para una estrategia de inmunoterapia de nueva generación, demostrar solamente respuestas iniciales sería insuficiente para establecer un nuevo estándar.
También habrá que estudiar el comportamiento según la expresión de CLDN18.2, la presencia de metástasis, el tipo de quimioterapia y el uso de pembrolizumab. El ensayo se centra en tumores HER2 negativos, una población en la que las estrategias sistémicas dependen cada vez más de biomarcadores como PD-L1 y CLDN18.2.
La competencia dentro de CLDN18.2 también convierte el ensayo en una prueba estratégica. Zolbetuximab ya ha establecido que la diana puede ser clínicamente accionable. ASP2138 intenta demostrar que una modalidad diferente —un enganchador de células T— puede producir un beneficio adicional y eventualmente superar las limitaciones de los anticuerpos convencionales.
Seguridad, limitaciones y qué debemos interpretar con cautela
La seguridad es una de las cuestiones críticas para ASP2138. Un anticuerpo que aproxima células T a un tumor puede provocar activación inmunitaria sistémica, incluida la liberación de citocinas. En el desarrollo temprano, la caracterización de la dosis y la identificación de toxicidades limitantes son por ello tan importantes como la señal de respuesta.
Los datos fase I/Ib comunicados hasta ahora indican que la combinación de ASP2138 subcutáneo con quimioterapia y pembrolizumab tenía un perfil de seguridad que Astellas consideró compatible con el avance a estudios registracionales. Sin embargo, la compañía no presenta el inicio del fase III como evidencia de seguridad definitiva. El número de pacientes tratados hasta ahora es muy inferior al que tendrá el ensayo pivotal y algunas toxicidades poco frecuentes solo pueden detectarse con exposiciones mucho mayores.
El síndrome de liberación de citocinas merece especial atención por el mecanismo de ASP2138. En los anticuerpos biespecíficos que reclutan células T, la activación puede producir fiebre, hipotensión, hipoxia y otras manifestaciones inflamatorias. La frecuencia y gravedad de este fenómeno dependerán de la molécula, dosis, vía de administración y características del paciente. Los datos disponibles de fase I son demasiado pequeños para descartar eventos infrecuentes o definir todavía el perfil definitivo.
Otra limitación es que los resultados preliminares proceden de un programa de un solo brazo. No existe un hazard ratio que permita comparar ASP2138 con el tratamiento estándar en esa fase. Las tasas de respuesta de 62,5% en primera línea y 37,5% en segunda línea pueden estar influenciadas por selección de pacientes, tamaño muestral y diferencias en evaluación.
La propia Astellas señala que la seguridad y eficacia de ASP2138 no están establecidas y que no existe garantía de aprobación regulatoria. Esa distinción es fundamental: iniciar un fase III significa que el programa ha alcanzado un nivel de evidencia suficiente para una prueba pivotal, no que el medicamento haya demostrado beneficio.
También habrá que considerar la complejidad del régimen. El tratamiento experimental combina un biespecífico, pembrolizumab y quimioterapia. Si el ensayo demuestra eficacia, será necesario determinar qué parte del beneficio procede de ASP2138 y si el incremento de toxicidad y coste justifica la adición de un tercer mecanismo terapéutico.
Qué viene ahora
El próximo gran hito será el reclutamiento de los 570 participantes y la acumulación de eventos necesarios para los análisis de PFS y OS. El seguimiento será largo: la finalización primaria está estimada para 2031, lo que refleja el tiempo necesario para completar un estudio global de esta magnitud y obtener datos maduros de supervivencia.
Será especialmente importante conocer si la combinación consigue una mejora estadísticamente significativa de PFS y OS frente al control. Si ambos objetivos se alcanzan, ASP2138 podría convertirse en una nueva forma de utilizar CLDN18.2 en primera línea. Si solo mejora PFS sin una ventaja clara en OS, la magnitud del beneficio, la calidad de vida y el perfil de toxicidad serán determinantes para valorar su lugar clínico.
La investigación también permitirá entender mejor qué pacientes se benefician de un enganchador CLDN18.2×CD3. Los análisis de expresión de CLDN18.2, carga tumoral, PD-L1 y características inmunológicas del microambiente podrían identificar subgrupos con mayor probabilidad de respuesta. Esa información será especialmente importante porque no todos los tumores CLDN18.2 positivos presentan la misma intensidad o distribución de la diana.
El programa de Astellas también tiene implicaciones más amplias. La compañía está explorando diferentes modalidades dirigidas a CLDN18.2, mientras que otros desarrolladores investigan anticuerpos, ADC y otros bispecíficos contra la misma proteína. La competencia permitirá comparar no solo eficacia, sino también administración, toxicidad y capacidad para integrarse con inmunoterapia y quimioterapia.
Para ONKOS, ASP2138 representa una noticia de alto interés porque muestra la evolución de la medicina de precisión desde identificar una diana hasta utilizarla como punto de anclaje para redirigir directamente a las células T. El salto a fase III es importante, pero la historia apenas comienza: los datos que realmente decidirán el futuro del programa serán los de supervivencia libre de progresión, supervivencia global, duración de las respuestas y seguridad en los 570 pacientes previstos. Por ahora, ASP2138 debe considerarse un tratamiento investigacional con señales preliminares prometedoras, no un nuevo estándar de tratamiento.
Referencias
Astellas Pharma Inc. “Astellas Doses First Patient in Phase 3 Study of ASP2138 in CLDN18.2-positive and HER2-negative locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma.” 25 de agosto de 2026. Fuente primaria del inicio del fase III.
ClinicalTrials.gov. NCT07673887. “A Phase 3, Global, Multi-center, Double-blind, Randomized Study of ASP2138 Plus Chemotherapy (CAPOX or mFOLFOX6) With Pembrolizumab vs Placebo Plus Chemotherapy With or Without Pembrolizumab in First-line Treatment...” Sponsor: Astellas Pharma Global Development, Inc. Objetivos coprimarios: OS y PFS. Inscripción prevista: 570 participantes.
Dayyani F, Strickler JH, Hara K, et al. “ASP2138 monotherapy or in combination with pembrolizumab and mFOLFOX6 or with ramucirumab and paclitaxel in claudin 18 isoform 2 (CLDN18.2)+ locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: Phase I/Ib trial.” Annals of Oncology. 2025;36(Suppl 2):S1120. DOI: 10.1016/j.annonc.2025.08.2755.
ClinicalTrials.gov. NCT05365581. Fase I/Ib de ASP2138 en cáncer gástrico, GEJ y adenocarcinoma pancreático CLDN18.2 positivo.
Rha SY, Oh DY, Yañez P, Bai Y, Ryu MH, Lee J, et al. “Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for HER2-negative advanced gastric cancer (KEYNOTE-859).” The Lancet Oncology. 2023;24(11):1181–1195. DOI: 10.1016/S1470-2045(23)00515-6.
National Cancer Institute. NCI Drug Dictionary. “Anti-CLDN18.2/anti-CD3 bispecific antibody ASP2138.” Información sobre mecanismo de acción y carácter investigacional del candidato.
La evidencia de eficacia disponible para ASP2138 antes del fase III procede de estudios fase I/Ib y análisis preliminares. El fase III NCT07673887 acaba de comenzar y todavía no existen resultados comparativos de supervivencia.