La noticia y por qué importa
La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) aprobó el 25 de agosto de 2026 dos regímenes basados en zanidatamab-hrii (Ziihera) para adultos con adenocarcinoma gástrico, de la unión gastroesofágica o esofágico HER2 positivo, irresecable localmente avanzado o metastásico, como tratamiento de primera línea. La aprobación permite zanidatamab más tislelizumab y quimioterapia fluoropirimidina-platinada en tumores HER2 IHC3+ o IHC2+/ISH+, y zanidatamab más quimioterapia en tumores IHC3+.
La decisión es clínicamente relevante porque introduce una estrategia que combina tres mecanismos: bloqueo dual de HER2 mediante un anticuerpo biespecífico, inhibición de PD-1 y quimioterapia. En la población HER2 IHC3+ o IHC2+/ISH+, el régimen con zanidatamab, tislelizumab y quimioterapia produjo una supervivencia global mediana de 26,4 meses frente a 19,2 meses con trastuzumab y quimioterapia, con HR 0,72 (IC95% 0,57–0,90; p=0,0043). La supervivencia libre de progresión también mejoró: 12,4 frente a 8,1 meses, HR 0,63 (IC95% 0,51–0,78; p<0,0001).
El resultado tiene además una dimensión de medicina de precisión. Para la combinación de zanidatamab con tislelizumab y quimioterapia, la indicación incluye tumores HER2 IHC3+ y HER2 IHC2+/ISH+, y la FDA señala que el beneficio se observó independientemente del estado de PD-L1. Esto podría ampliar el número de pacientes HER2 positivos candidatos a una estrategia que incorpora inmunoterapia.
El estudio, tratamiento o avance en profundidad
La decisión se apoyó en HERIZON-GEA-01 (NCT05152147), un ensayo fase III global, aleatorizado, abierto y de tres brazos en pacientes con adenocarcinoma gastroesofágico HER2 positivo irresecable localmente avanzado o metastásico. Los participantes fueron asignados 1:1:1 a trastuzumab más quimioterapia (brazo A), zanidatamab más quimioterapia (brazo B) o zanidatamab más tislelizumab y quimioterapia (brazo C).
El comparador de referencia utilizó trastuzumab con CAPOX o fluorouracilo más platino, según elección del investigador. Zanidatamab sustituyó trastuzumab en los brazos experimentales y el tercer brazo añadió además tislelizumab, un anticuerpo anti-PD-1.
Zanidatamab es un anticuerpo biespecífico dirigido contra HER2 que reconoce dos epítopos distintos de la misma proteína. Esa unión simultánea puede favorecer el agrupamiento e internalización de HER2 y reducir la señalización del receptor en la superficie tumoral. También puede activar mecanismos inmunitarios como citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos y fagocitosis dependiente de anticuerpos.
Tislelizumab bloquea PD-1 y busca restaurar la actividad de los linfocitos T frente al tumor. La combinación pretende actuar sobre dos dimensiones diferentes de la enfermedad: zanidatamab ataca directamente una dependencia oncogénica de HER2 y facilita mecanismos efectores inmunitarios, mientras tislelizumab elimina una señal inhibitoria de los linfocitos T. La quimioterapia aporta una tercera vía de citotoxicidad y puede modificar la carga tumoral y el microambiente inmunitario.
El ensayo incluyó pacientes con tumores gástricos, de la unión gastroesofágica y esofágicos. La selección molecular fue central: la positividad HER2 se definió mediante inmunohistoquímica y, en el grupo IHC2+, mediante confirmación de amplificación por hibridación in situ. La FDA aprobó además dos dispositivos diagnósticos acompañantes de Roche, PATHWAY anti-HER2/neu 4B5 y VENTANA HER2 Dual ISH, para identificar a los pacientes elegibles.
El estudio continúa en seguimiento. Los objetivos principales fueron supervivencia libre de progresión y supervivencia global, evaluadas mediante revisión central independiente. El análisis regulatorio de la FDA confirma que el brazo C logró mejoras estadísticamente significativas en ambos desenlaces frente al brazo de trastuzumab y quimioterapia.
Los resultados y su significado clínico
En los pacientes con tumores HER2 IHC3+ o IHC2+/ISH+, la supervivencia global mediana fue 26,4 meses con zanidatamab más tislelizumab y quimioterapia frente a 19,2 meses con trastuzumab más quimioterapia. El HR de 0,72 indica una reducción relativa aproximada del 28% en el riesgo instantáneo de muerte durante el periodo analizado. El intervalo de confianza de 0,57 a 0,90 no cruza 1 y el valor de p de 0,0043 respalda la significación estadística.
La PFS mostró una diferencia aún mayor en términos relativos. La mediana fue 12,4 meses frente a 8,1 meses, con HR 0,63 (IC95% 0,51–0,78; p<0,0001), equivalente a una reducción relativa aproximada del 37% en el riesgo de progresión o muerte.
Estos resultados son clínicamente relevantes porque el comparador fue un tratamiento HER2 dirigido establecido, no una terapia histórica. El estudio, por tanto, evalúa si una nueva arquitectura de anticuerpo biespecífico más inmunoterapia puede mejorar un estándar basado en trastuzumab y quimioterapia.
El estado de PD-L1 añade una dimensión importante. La FDA señala que la combinación de zanidatamab, tislelizumab y quimioterapia está aprobada para los pacientes HER2 positivos definidos por IHC3+ o IHC2+/ISH+ independientemente de PD-L1. Esto es relevante porque PD-L1 puede utilizarse como biomarcador para seleccionar inmunoterapia en otros contextos gastroesofágicos, pero aquí el beneficio del régimen experimental no quedó restringido a un subgrupo PD-L1 positivo.
El segundo régimen aprobado, zanidatamab más quimioterapia sin tislelizumab, también mejoró la PFS frente a trastuzumab más quimioterapia en el conjunto evaluado. La FDA señala que el análisis interino de supervivencia global del brazo B todavía no fue estadísticamente significativo en el momento del análisis de PFS. Además, los análisis exploratorios sugirieron que el efecto del brazo B en la población IHC2+/ISH+ se debía principalmente a los pacientes con tumores IHC3+.
Esta diferencia entre los dos regímenes es importante. El resultado más sólido para ampliar la población HER2 positiva a IHC2+/ISH+ es el régimen triple con tislelizumab. Para zanidatamab más quimioterapia sin inmunoterapia, la evidencia regulatoria es más fuerte en HER2 IHC3+.
Desde el punto de vista biológico, el beneficio puede reflejar una interacción entre HER2 y el sistema inmunitario. HER2 no es solamente un receptor de crecimiento: los anticuerpos dirigidos contra HER2 pueden reclutar mecanismos inmunitarios mediante su región Fc. Un anticuerpo biespecífico capaz de unirse a dos regiones de HER2 puede aumentar esa actividad, mientras el bloqueo de PD-1 puede mantener funcionales los linfocitos T que participan en la respuesta antitumoral.
Seguridad, limitaciones y qué debemos interpretar con cautela
La eficacia viene acompañada de toxicidades que requieren manejo. La ficha de zanidatamab incluye una advertencia destacada por diarrea y toxicidad embriofetal, además de precauciones por disfunción ventricular izquierda y reacciones relacionadas con la infusión. Tislelizumab añade el espectro de acontecimientos inmunomediados asociado al bloqueo de PD-1, que puede afectar órganos como pulmón, hígado, intestino, tiroides, riñón y otros tejidos.
La combinación con quimioterapia puede aumentar la carga hematológica y gastrointestinal. Por ello, la ventaja de supervivencia debe valorarse junto con la posibilidad de interrupciones, reducciones de dosis y toxicidades acumulativas. El régimen triple no debe considerarse simplemente como la suma de tres tratamientos sin coste adicional.
Otra limitación es que HERIZON-GEA-01 fue un ensayo abierto. Aunque PFS y OS son desenlaces relativamente objetivos y PFS fue evaluada por revisión central independiente, el conocimiento del tratamiento puede influir en algunas decisiones clínicas y en el manejo de toxicidades.
También debe evitarse interpretar el beneficio como uniforme en todos los tumores HER2 positivos. HER2 IHC3+ y HER2 IHC2+/ISH+ son categorías biológicamente relacionadas pero no idénticas. La evidencia exploratoria del brazo B sugiere que la intensidad de HER2 puede importar especialmente cuando zanidatamab se utiliza sin tislelizumab.
La aprobación tampoco significa que PD-L1 deje de ser relevante para todas las estrategias de cáncer gastroesofágico. La indicación concreta de zanidatamab más tislelizumab y quimioterapia permite su uso independientemente de PD-L1 dentro de la población HER2 definida por la FDA. Eso no convierte a PD-L1 en un biomarcador inútil en otros regímenes o líneas de tratamiento.
Finalmente, la comparación se realizó contra trastuzumab más quimioterapia. No demuestra que la nueva combinación sea superior a cualquier otra estrategia de primera línea posible, ni responde cómo debe secuenciarse después de progresión. La disponibilidad de terapias dirigidas y de nuevos ADC también hará necesario estudiar las mejores líneas posteriores.
Qué viene ahora
La aprobación del 25 de agosto permite incorporar zanidatamab a la primera línea del adenocarcinoma gastroesofágico HER2 positivo en Estados Unidos. El siguiente reto será trasladar el resultado de un ensayo global a la selección individual del paciente: definir con precisión el estado HER2, distinguir IHC3+ de IHC2+/ISH+ y considerar el perfil clínico, la localización tumoral, el estado funcional y las contraindicaciones de inmunoterapia.
También será importante conocer los resultados maduros de HERIZON-GEA-01 y el seguimiento de los pacientes. El estudio continúa activo y se esperan análisis adicionales. Estos datos ayudarán a establecer la durabilidad del beneficio y a comprender mejor el papel de cada componente del tratamiento.
La aprobación bajo Project Orbis también muestra la dimensión internacional del programa. La FDA coordinó la revisión con Health Canada y la MHRA del Reino Unido, aunque las revisiones de esas autoridades siguen en curso. Por tanto, la aprobación estadounidense no implica automáticamente autorizaciones en otros territorios.
Desde la perspectiva de medicina de precisión, el avance es especialmente relevante porque convierte una clasificación HER2 basada en anatomía patológica y amplificación molecular en una puerta de entrada a una combinación de terapia dirigida e inmunoterapia. El hecho de que el régimen triple pueda utilizarse independientemente de PD-L1 simplifica potencialmente la selección dentro de la población HER2 positiva, aunque el valor de otros biomarcadores seguirá siendo objeto de investigación.
Para ONKOS, HERIZON-GEA-01 representa un cambio importante en el tratamiento de primera línea del adenocarcinoma gastroesofágico HER2 positivo. La combinación de zanidatamab, tislelizumab y quimioterapia alcanzó 26,4 meses de supervivencia global mediana frente a 19,2 meses con trastuzumab y quimioterapia, con HR 0,72, y prolongó la PFS de 8,1 a 12,4 meses. La aprobación no significa que todos los pacientes con cáncer gástrico deban recibir este régimen: requiere HER2 positivo según los criterios regulatorios y debe valorarse el perfil de toxicidad y las características individuales. Pero sí establece una nueva opción de primera línea basada en una integración más profunda de terapia dirigida e inmunoterapia, con el potencial de modificar el estándar para una población molecularmente definida.
Referencias
U.S. Food and Drug Administration. “FDA approves zanidatamab-hrii and tislelizumab-jsgr for HER2-positive gastric, gastroesophageal junction, or esophageal adenocarcinoma.” 25 de agosto de 2026. La FDA describe las dos indicaciones, los resultados de HERIZON-GEA-01 y los diagnósticos acompañantes.
ClinicalTrials.gov. HERIZON-GEA-01, NCT05152147. Ensayo fase III aleatorizado, abierto y global de trastuzumab, zanidatamab y zanidatamab más tislelizumab en adenocarcinoma gastroesofágico HER2 positivo.
Shitara K, et al. “Zanidatamab with and without Tislelizumab in HER2-Positive Gastroesophageal Cancer.” New England Journal of Medicine. 2026. Publicación de los resultados de HERIZON-GEA-01.
Jazz Pharmaceuticals. “U.S. FDA Approves Ziihera with and without Tislelizumab plus Chemotherapy in First-Line HER2+ Advanced Gastroesophageal Adenocarcinoma.” 25 de agosto de 2026.
Zymeworks. Información científica sobre zanidatamab y la plataforma Azymetric, incluyendo su mecanismo de unión a dos epítopos de HER2.
La aprobación estadounidense no implica aprobación automática en otros territorios. Las revisiones de Health Canada y MHRA permanecen en curso.