La noticia y por qué importa
La publicación el 2 de septiembre de 2026 en New England Journal of Medicine de los resultados del estudio fase I/II RMC-6236-001 aporta evidencia clínica para una estrategia que intenta abordar una de las familias de oncogenes más frecuentes y difíciles de tratar en cáncer de pulmón: RAS. Daraxonrasib (RMC-6236) es un inhibidor oral multiselectivo de RAS(ON), diseñado para bloquear múltiples isoformas de RAS activadas, y mostró actividad antitumoral en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado RAS-mutado que ya habían recibido tratamiento.
En 136 pacientes tratados con dosis de hasta 300 mg una vez al día, la tasa de respuesta objetiva fue de 31% con dosis de hasta 120 mg, 34% con 160–220 mg y 37% con 300 mg. El resultado es relevante porque la población estaba previamente tratada y, en buena parte, había recibido quimioterapia basada en platino y anti-PD-(L)1, un escenario donde las opciones dirigidas son limitadas para muchas alteraciones RAS distintas de KRAS G12C.
El análisis también identificó un grupo clínicamente importante para el desarrollo posterior: pacientes que no habían recibido docetaxel previamente y tratados con 160–220 mg. En ese subgrupo, la ORR confirmada fue 42% (IC95% 26–59%), el control de enfermedad 89% (IC95% 75–97%), la supervivencia libre de progresión mediana 8,3 meses (IC95% 4,0–12,5) y la supervivencia global mediana 16,0 meses (IC95% 9,5–no estimable). Estos desenlaces de supervivencia fueron exploratorios y no constituyeron objetivos formales de eficacia del estudio fase I/II.
El resultado respalda el desarrollo del fase III RASolve 301 (NCT06881784), que compara daraxonrasib con docetaxel en pacientes con CPNM avanzado o metastásico RAS-mutado previamente tratado. Daraxonrasib continúa siendo investigacional en cáncer de pulmón y no está aprobado por la FDA para esta indicación. Su aprobación estadounidense de agosto de 2026 corresponde a adenocarcinoma pancreático metastásico previamente tratado, una indicación distinta.
El estudio, tratamiento o avance en profundidad
RMC-6236-001 (NCT05379985) fue un estudio multicéntrico fase I/II, abierto, de escalada y expansión de dosis. Se evaluó daraxonrasib por vía oral una vez al día en ciclos de 21 días, con dosis entre 10 y 400 mg. El objetivo primario fue la seguridad; entre los objetivos secundarios estuvieron la respuesta objetiva y la duración de la respuesta según RECIST 1.1.
El análisis publicado en NEJM incluyó 136 pacientes con CPNM RAS-mutado tratados con dosis de hasta 300 mg y con datos disponibles al corte del 21 de julio de 2025. La población había recibido tratamientos previos y el desarrollo se centró principalmente en tumores con alteraciones RAS distintas de KRAS G12C, dado que KRAS G12C ya dispone de estrategias dirigidas específicas.
Daraxonrasib pertenece a una nueva clase de inhibidores directos de RAS(ON). A diferencia de fármacos diseñados para una única variante, el compuesto busca unirse a diferentes formas mutantes y de tipo salvaje de RAS en su estado activo e impedir su interacción con efectores posteriores. El objetivo es bloquear una señalización central para proliferación y supervivencia tumoral.
La estrategia es relevante porque las mutaciones RAS, consideradas en conjunto, se encuentran en aproximadamente 30% de los CPNM. Sin embargo, esa frecuencia agrupa alteraciones biológicamente diferentes. KRAS G12C es solo una parte del universo RAS-mutado; existen mutaciones G12D, G12V, G12S, G13X y Q61X, entre otras, para las cuales las opciones dirigidas aprobadas son mucho más limitadas.
El estudio mostró que la actividad no se restringió a un único subtipo RAS. Se observaron respuestas en diferentes alteraciones, aunque los tamaños de muestra de cada subgrupo fueron pequeños y los intervalos de confianza amplios. También se exploraron coalteraciones como TP53, STK11 y KEAP1. Estas señales son de interés biológico, pero no permiten establecer un biomarcador predictivo definitivo.
La selección de 160–220 mg para el desarrollo fase III surgió de un equilibrio entre actividad, farmacocinética, farmacodinámica y tolerabilidad. A dosis de 300 mg se observó una ORR numéricamente mayor, pero también una mayor frecuencia de modificaciones de dosis y menor intensidad de dosis. En el rango de 160–220 mg se mantuvo una supresión de la vía RAS considerada adecuada, con un perfil de seguridad más favorable.
La estrategia se trasladó a RASolve 301, un ensayo fase III global, aleatorizado y abierto que compara daraxonrasib con docetaxel. El estudio incluye una población central de pacientes con mutaciones RAS en posición G12 y una población ampliada que incorpora otras alteraciones RAS específicas. Sus objetivos primarios son supervivencia libre de progresión y supervivencia global en la población central.
Los resultados y su significado clínico
La ORR fue dependiente de la dosis, aunque las diferencias entre cohortes deben interpretarse con cautela porque no fueron comparaciones aleatorizadas. Con dosis de hasta 120 mg, 31% de los pacientes respondió; con 160–220 mg, la ORR fue 34%; y con 300 mg, 37%. La presencia de respuestas en todos los niveles de exposición apoya la actividad farmacológica, mientras que la selección del rango intermedio para fase III refleja el intento de maximizar la ventana terapéutica.
El subgrupo sin exposición previa a docetaxel y tratado con 160–220 mg es especialmente relevante para el ensayo confirmatorio. En 38 pacientes, la ORR confirmada fue 42% y el control de enfermedad 89%. La PFS mediana fue 8,3 meses, con IC95% 4,0–12,5 meses, y la OS mediana fue 16,0 meses, con IC95% 9,5–no estimable.
Estos resultados no deben compararse directamente con un brazo de docetaxel porque RMC-6236-001 no tenía un control contemporáneo. La PFS y OS del subgrupo son señales exploratorias que ayudaron a seleccionar la dosis y justificar el fase III, pero no demuestran superioridad sobre docetaxel ni sobre otras terapias disponibles.
La rapidez de la respuesta también fue clínicamente interesante. El tiempo mediano hasta la primera respuesta fue aproximadamente 1,4 meses. La actividad se observó en distintos subgrupos RAS y en algunos tumores con coalteraciones de TP53, STK11 o KEAP1, aunque el pequeño tamaño de esos grupos impide concluir que esas alteraciones sean irrelevantes para la respuesta o que puedan utilizarse para seleccionar pacientes.
La relevancia de la plataforma está en que intenta ampliar el concepto de terapia dirigida más allá de una única mutación. En KRAS G12C, los inhibidores covalentes específicos han demostrado que RAS puede ser farmacológicamente atacado. Daraxonrasib intenta llevar ese principio a un espectro mucho más amplio de RAS mutado, incluyendo variantes que todavía no tienen una terapia aprobada específica.
Pero el resultado también muestra los límites de esta aproximación. El hecho de que las respuestas aparezcan en un tercio de los pacientes no significa que todos los tumores RAS-mutados dependan de RAS con la misma intensidad. Además, la presión farmacológica puede seleccionar alteraciones secundarias de RAS o reactivar la vía MAPK mediante mecanismos alternativos. Los mecanismos de resistencia observados hasta ahora son preliminares y necesitan validación.
Seguridad, limitaciones y qué debemos interpretar con cautela
La seguridad es uno de los aspectos más importantes del programa. En los 136 pacientes tratados con dosis de hasta 300 mg, 99% presentó algún acontecimiento adverso de cualquier grado, independientemente de la atribución. Los más frecuentes, cada uno en al menos 30% de los pacientes, fueron erupción cutánea, diarrea, náuseas, vómitos y mucositis o estomatitis.
Los acontecimientos adversos de grado 3 o superior ocurrieron en 54%. Entre los eventos graves más frecuentes estuvieron neumonía en 10%, diarrea en 9%, erupción en 8% y anemia en 5%. Se produjeron cuatro acontecimientos de grado 5 durante el estudio. Estas cifras obligan a interpretar con cautela la descripción de un perfil “manejable”: la actividad es prometedora, pero la toxicidad de alto grado no es trivial en una población ya intensamente tratada.
En el rango de 160–220 mg seleccionado para desarrollo posterior, los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 ocurrieron aproximadamente en 25% y no se registraron acontecimientos relacionados con el tratamiento de grado 4 o 5 en ese análisis. Este contraste con la población completa ayudó a favorecer el rango intermedio para el fase III, aunque el seguimiento y el número de pacientes continúan siendo limitados.
La principal limitación científica es el diseño no aleatorizado de fase I/II. Sin un comparador, no puede determinarse cuánto del resultado observado representa una ventaja frente al tratamiento estándar. Las comparaciones con controles históricos pueden verse afectadas por diferencias en líneas previas, carga tumoral, estado funcional, tratamiento posterior y características moleculares.
La segunda limitación es el tamaño de los subgrupos. Los datos de RAS específicos y de coalteraciones como STK11 o KEAP1 proceden de números pequeños. Un porcentaje de respuesta alto o bajo en un subgrupo pequeño puede cambiar considerablemente con pocos pacientes adicionales.
La tercera limitación es la fecha del corte de datos. Aunque la publicación de NEJM apareció en septiembre de 2026, el análisis clínico principal tenía un corte de julio de 2025. Por tanto, la publicación no representa un ensayo recién completado, sino la publicación revisada por pares de datos obtenidos previamente. El desarrollo posterior continúa y el fase III RASolve 301 está diseñado para proporcionar evidencia comparativa contemporánea.
Finalmente, no debe confundirse la aprobación de daraxonrasib en cáncer pancreático con una autorización en pulmón. La FDA aprobó RASONQUE en agosto de 2026 para adenocarcinoma pancreático metastásico previamente tratado. En CPNM RAS-mutado, el medicamento sigue siendo investigacional y su eventual aprobación dependerá de los resultados del programa confirmatorio.
Qué viene ahora
El siguiente paso decisivo es RASolve 301 (NCT06881784), el ensayo fase III que compara daraxonrasib con docetaxel en pacientes con CPNM RAS-mutado previamente tratado. El estudio incorpora una población central con mutaciones RAS G12 y una población ampliada con otras alteraciones seleccionadas. La comparación aleatorizada permitirá establecer si la actividad observada en fase I/II se traduce en una mejora real de PFS y OS.
La selección de 200 mg como dosis de desarrollo representa un intento de equilibrar eficacia y tolerabilidad. El programa deberá demostrar que el rango de exposición elegido conserva la actividad observada sin reproducir la carga de toxicidad asociada a dosis más altas. Los análisis farmacocinéticos y farmacodinámicos serán importantes para entender qué exposición resulta necesaria para mantener una supresión suficiente de la señal RAS.
Los biomarcadores también serán una prioridad. El ensayo deberá aclarar si la magnitud del beneficio varía entre KRAS G12D, G12V, G12S, G13X, Q61X y otras variantes. También será importante saber si coalteraciones como STK11 o KEAP1 modifican la respuesta o la duración del beneficio.
La investigación de resistencia será igualmente relevante. RAS es una vía central y el tumor puede intentar reactivar MAPK mediante diferentes mecanismos. La aparición de mutaciones secundarias en RAS, cambios en otros componentes de la vía o adaptación del microambiente podrían limitar la duración de la respuesta. El seguimiento molecular mediante ctDNA podría ayudar a identificar estos cambios antes de la progresión radiológica.
Para ONKOS, el interés de daraxonrasib está en que representa una expansión del concepto de terapia dirigida contra RAS: en lugar de limitarse a una mutación concreta, intenta bloquear múltiples proteínas RAS activas y cubrir una población de CPNM para la que todavía existen pocas opciones moleculares. La publicación de NEJM demuestra actividad con ORR de 31–37% según dosis y una señal especialmente interesante en pacientes sin docetaxel previo tratados a 160–220 mg, con ORR 42%, PFS mediana 8,3 meses y OS mediana 16,0 meses. Pero el coste biológico también es evidente: 54% de acontecimientos adversos de grado ≥3 en la población evaluada y cuatro eventos de grado 5. El fase III RASolve 301 será el punto decisivo para determinar si la inhibición pan-RAS puede superar a docetaxel y convertirse en una nueva terapia dirigida para CPNM RAS-mutado previamente tratado.
Referencias
Arbour KC, Punekar S, Luo J, Johnson M, Spira A, Herzberg B, Starodub A, Sommerhalder D, Hecht JR, Garrido-Laguna I, Barve M, Ou S-HI, Kar S, Bao L, Tao L, Vora R, Hegde A, Saltos A, Azad NS, Hong DS, et al.; RMC-6236-001 Investigators. “Daraxonrasib for Previously Treated RAS-Mutant Non–Small-Cell Lung Cancer.” New England Journal of Medicine. 2026;395:882–893. Publicado en línea el 2 de septiembre de 2026. DOI: 10.1056/NEJMoa2504059.
ClinicalTrials.gov. RMC-6236-001, NCT05379985. Estudio fase I/II de daraxonrasib en tumores sólidos RAS-mutados, incluyendo la cohorte de CPNM previamente tratado.
ClinicalTrials.gov. RASolve 301, NCT06881784. Ensayo fase III global que compara daraxonrasib con docetaxel en CPNM RAS-mutado previamente tratado.
Revolution Medicines. “New England Journal of Medicine Publishes Phase 1/2 Clinical Data on Revolution Medicines’ RASONQUE (daraxonrasib) in Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer.” 2 de septiembre de 2026. Fuente corporativa de contexto sobre el desarrollo del programa.
U.S. Food and Drug Administration. RASONQUE (daraxonrasib), aprobación del 26 de agosto de 2026 para adenocarcinoma pancreático metastásico previamente tratado. Esta aprobación no incluye CPNM RAS-mutado.