La noticia y por qué importa
El 2 de septiembre de 2026, New England Journal of Medicine publicó los resultados clínicos de fase I/II de daraxonrasib en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) avanzado y mutaciones activadoras de RAS distintas de G12C. El estudio, liderado por Kathryn C. Arbour, MD, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, evaluó 136 pacientes previamente tratados y aporta evidencia clínica de que una inhibición multiselectiva de RAS(ON) puede producir respuestas en una población para la que, fuera de KRAS G12C, no existen actualmente terapias dirigidas aprobadas en este contexto.
Daraxonrasib, también denominado RMC-6236 y comercializado en otra indicación como Rasonque, es un inhibidor oral no covalente de RAS(ON) que utiliza un mecanismo de complejo ternario con ciclofilina A para bloquear la interacción de RAS activo con sus efectores. A diferencia de los inhibidores selectivos de KRAS G12C, su diseño busca abarcar múltiples genotipos RAS y tanto proteínas RAS mutantes como de tipo salvaje.
La noticia tiene un contexto regulatorio especialmente importante. La FDA aprobó daraxonrasib el 26 de agosto de 2026 para adenocarcinoma pancreático metastásico previamente tratado, pero esa autorización no incluye cáncer de pulmón. En NSCLC, daraxonrasib continúa siendo investigacional. Los nuevos datos publicados en NEJM han servido de base para el desarrollo del ensayo fase III RASolve 301, que compara daraxonrasib con docetaxel en pacientes con NSCLC metastásico con mutaciones RAS.
El hallazgo central debe expresarse con precisión: en una cohorte seleccionada de pacientes sin tratamiento previo con docetaxel y tratados con 160–220 mg de daraxonrasib, 42% presentó respuesta objetiva y 89% obtuvo control de enfermedad. La PFS mediana fue 8,3 meses y la OS mediana 16,0 meses. Son señales alentadoras, pero proceden de un estudio temprano, abierto y sin brazo comparador; no demuestran superioridad frente a docetaxel ni constituyen una aprobación para cáncer de pulmón.
El estudio, tratamiento o avance en profundidad
RMC-6236-001, registrado como NCT05379985, fue el primer estudio en humanos de daraxonrasib y evaluó dosis de 10 a 400 mg una vez al día en ciclos de 21 días. El componente de NSCLC incluyó pacientes con enfermedad avanzada portadora de mutaciones RAS distintas de G12C que habían progresado durante o después de quimioterapia basada en platino y tratamiento anti-PD-(L)1, o que eran intolerantes a estos tratamientos.
En el análisis publicado en NEJM se evaluaron 136 pacientes que recibieron dosis de hasta 300 mg diarios. El objetivo primario del programa fue seguridad; la actividad antitumoral y la farmacocinética fueron objetivos secundarios. El análisis se realizó con corte de datos del 21 de julio de 2025, por lo que la publicación de septiembre de 2026 no debe confundirse con datos generados recientemente: lo nuevo es la publicación revisada por pares de estos resultados.
Daraxonrasib representa una estrategia farmacológica distinta de los inhibidores de KRAS G12C. Las mutaciones RAS se encuentran aproximadamente en 30% de los NSCLC y las variantes distintas de G12C constituyen una gran proporción de esta población. En lugar de depender de una cisteína específica y del estado GDP de KRAS, daraxonrasib se une al estado activo GTP de RAS mediante un complejo ternario que incluye ciclofilina A. El complejo interfiere con la unión de RAS a proteínas efectoras y reduce la señalización posterior, incluyendo la activación de la vía MAPK.
Esta amplitud es el fundamento del concepto pan-RAS o RAS multiselectivo. La inhibición simultánea de RAS mutante y de determinadas formas de RAS de tipo salvaje intenta impedir mecanismos de señalización de escape que pueden limitar estrategias dirigidas a una única variante. El precio potencial de esta amplitud es la necesidad de mantener una ventana terapéutica suficiente para inhibir una vía fundamental en las células tumorales sin producir toxicidad inaceptable en tejidos normales.
La investigadora principal del estudio de NSCLC fue Kathryn C. Arbour, MD, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Entre los autores figuran investigadores de Memorial Sloan Kettering, MD Anderson Cancer Center, Moffitt Cancer Center, NYU Langone, Dana-Farber Cancer Institute, UC Irvine, Sarah Cannon Research Institute y otros centros internacionales. El estudio fue financiado por Revolution Medicines.
El siguiente paso ya está en marcha. RASolve 301, NCT06881784, es un ensayo fase III global y aleatorizado que compara daraxonrasib con docetaxel en NSCLC avanzado con mutaciones RAS previamente tratado. El objetivo de este estudio es determinar si la señal observada en fase I/II se traduce en un beneficio clínico frente a un tratamiento estándar activo.
Los resultados y su significado clínico
La actividad de daraxonrasib fue dependiente de la dosis. En los pacientes tratados con dosis de 120 mg o menos, la tasa de respuesta objetiva fue aproximadamente 31%; con 160–220 mg fue 34%; y con 300 mg alcanzó 37%. Estos datos muestran una señal consistente de actividad en diferentes niveles de exposición, aunque el estudio no fue diseñado para comparar estadísticamente esas dosis entre sí.
El subgrupo de mayor interés para el desarrollo fase III estuvo formado por 38 pacientes sin exposición previa a docetaxel que recibieron 160–220 mg. En este grupo, la tasa de respuesta objetiva confirmada fue 42% (IC95% 26–59%). La tasa de control de enfermedad fue 89% (IC95% 75–97%). La mediana de supervivencia libre de progresión fue 8,3 meses (IC95% 4,0–12,5) y la mediana de supervivencia global 16,0 meses (IC95% 9,5–no estimable).
Una tasa de respuesta de 42% es clínicamente llamativa cuando se considera el contexto de pacientes que ya han recibido quimioterapia basada en platino y anti-PD-(L)1. Como referencia contextual, el estándar histórico con docetaxel en esta población ha producido tasas de respuesta aproximadamente de un dígito a la baja adolescencia y medianas de PFS cercanas a 3–4,5 meses, aunque las comparaciones históricas tienen limitaciones y no sustituyen un ensayo aleatorizado.
La duración de las respuestas también es importante. El programa mostró respuestas que podían mantenerse durante meses y, en algunos pacientes, durante periodos prolongados. La publicación respalda la idea de que la actividad no consiste únicamente en reducciones tumorales transitorias. Sin embargo, la heterogeneidad del tratamiento y el pequeño tamaño de los subgrupos impiden extraer una estimación definitiva de duración de respuesta para toda la población con NSCLC.
El beneficio potencial es especialmente relevante para pacientes con alteraciones RAS distintas de G12C. Para KRAS G12C ya existen terapias dirigidas aprobadas en determinados escenarios. En cambio, pacientes con KRAS G12D, G12V, G12R u otras variantes RAS han tenido históricamente menos opciones específicas. La capacidad de daraxonrasib para actuar sobre múltiples genotipos abre la posibilidad de una estrategia más amplia, aunque todavía será necesario determinar qué variantes responden mejor y si existen mecanismos de resistencia particulares para cada una.
Los resultados también aportan una señal de medicina de precisión basada en genotipo. El objetivo no es seleccionar pacientes por una histología pulmonar genérica, sino por la presencia de una alteración molecular accionable en RAS. Esta estrategia encaja con la evolución del NSCLC hacia algoritmos en los que EGFR, ALK, ROS1, BRAF, MET, RET, HER2, KRAS y otras alteraciones determinan opciones terapéuticas diferentes.
No obstante, la interpretación debe mantenerse dentro de los límites del diseño. Un ORR de 42% en 38 pacientes no demuestra que 42% de todos los pacientes con NSCLC RAS-mutante respondan. Tampoco permite concluir que daraxonrasib prolongue la supervivencia frente a docetaxel. La pregunta comparativa corresponde al fase III RASolve 301.
Seguridad, limitaciones y qué debemos interpretar con cautela
La seguridad fue un componente central del estudio porque la inhibición multiselectiva de RAS plantea la posibilidad de toxicidad on-target. En el conjunto de 136 pacientes tratados con dosis de hasta 300 mg, los acontecimientos adversos de grado 3 o superior ocurrieron en aproximadamente 54%. Entre los eventos más frecuentes estuvieron neumonía, diarrea, erupción cutánea y anemia. Se registraron cuatro acontecimientos de grado 5 durante el programa, aunque no todos fueron atribuidos necesariamente al tratamiento.
En el rango de 160–220 mg utilizado para el desarrollo fase III, el perfil fue más favorable: los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 ocurrieron en 25% de los pacientes y no se registraron acontecimientos relacionados con el tratamiento de grado 4 o 5 en ese rango de dosis. La erupción fue el evento de grado 3 relacionado con tratamiento más frecuente, alrededor de 8%, y la diarrea de grado 3 ocurrió en aproximadamente 3%.
El manejo de toxicidad es importante porque 71% de los pacientes del grupo global requirió alguna modificación de dosis. En el subgrupo de 160–220 mg, la proporción fue menor, pero todavía requirió ajustes en una parte significativa de los pacientes. Esto demuestra que la actividad biológica del medicamento tiene un coste clínico que deberá valorarse en el ensayo confirmatorio.
La primera limitación es el diseño fase I/II. Se trata de un estudio abierto y no aleatorizado. No existe un grupo control contemporáneo que permita atribuir las diferencias de supervivencia exclusivamente a daraxonrasib. Por ello, las comparaciones con docetaxel u otros tratamientos basadas en datos históricos solo sirven como contexto y no como evidencia de superioridad.
La segunda limitación es el pequeño tamaño de algunos subgrupos. Los 38 pacientes del grupo de 160–220 mg sin exposición previa a docetaxel permiten una señal suficientemente interesante para justificar un fase III, pero no para estimar con precisión el efecto en toda la población molecularmente definida.
La tercera es que el análisis utiliza datos con corte de julio de 2025. La publicación es nueva, pero la información clínica fue recopilada previamente. El valor añadido actual es que los resultados han sido revisados por pares y están disponibles de forma completa para la comunidad científica.
Finalmente, el estado regulatorio debe quedar claro. Daraxonrasib está aprobado por la FDA para adenocarcinoma pancreático metastásico previamente tratado, pero continúa siendo investigacional para NSCLC. Los datos de fase I/II no representan una aprobación pulmonar y no deben utilizarse para presentar el medicamento como estándar de tratamiento en esta enfermedad.
Qué viene ahora
El próximo gran paso es RASolve 301 (NCT06881784), un ensayo fase III global y aleatorizado que compara daraxonrasib con docetaxel en pacientes con NSCLC metastásico portador de mutaciones RAS. Ese estudio deberá establecer si la señal de respuesta y supervivencia observada en fase I/II se traduce en una ventaja frente a un comparador activo.
El análisis de resistencia será igualmente importante. Como ocurre con otras terapias dirigidas, la presión farmacológica puede seleccionar clones capaces de restaurar la señalización RAS. Estudios preclínicos y traslacionales ya han identificado mecanismos potenciales de resistencia relacionados con alteraciones de RAS y de la vía MAPK. La caracterización de biopsias y ADN tumoral circulante durante el tratamiento puede ayudar a entender por qué algunos tumores responden de forma duradera y otros progresan después de una respuesta inicial.
Otra cuestión será definir el papel de daraxonrasib según el genotipo RAS concreto. El enfoque multiselectivo puede ser una ventaja si mantiene actividad consistente frente a KRAS G12D, G12V, G12R y otras variantes. Pero también podría existir heterogeneidad de sensibilidad. Los análisis de RASolve 301 y de futuros estudios de biomarcadores serán fundamentales para determinar si el genotipo debe utilizarse solo como criterio de inclusión o también como herramienta para predecir magnitud de beneficio.
La expansión del concepto pan-RAS a otros tumores es otro frente de desarrollo. Daraxonrasib ya ha demostrado beneficio en fase III en adenocarcinoma pancreático metastásico, donde la FDA lo aprobó en agosto de 2026, y continúa estudiándose en cáncer colorrectal y otros tumores RAS-dependientes. El resultado en NSCLC sugiere que una misma plataforma molecular podría tener aplicaciones en varias enfermedades, aunque cada indicación deberá demostrar eficacia y seguridad de forma independiente.
Para ONKOS, la publicación de NEJM es relevante porque representa la transición de la inhibición multiselectiva de RAS desde una prueba de concepto en cáncer pancreático hacia evidencia clínica revisada por pares en cáncer de pulmón. En pacientes con NSCLC RAS-mutante previamente tratado, daraxonrasib mostró respuestas objetivas y control de enfermedad clínicamente relevantes, con una señal especialmente fuerte en el subgrupo sin exposición previa a docetaxel tratado con 160–220 mg. El resultado no es todavía un nuevo estándar ni una aprobación pulmonar: es la evidencia que justifica un ensayo fase III destinado a responder esa pregunta. Si RASolve 301 confirma el beneficio frente a docetaxel, daraxonrasib podría convertirse en una de las primeras terapias dirigidas de amplio espectro contra RAS para NSCLC más allá de KRAS G12C.
Referencias
Arbour KC, et al.; RMC-6236-001 Investigators. “Daraxonrasib for Previously Treated RAS Mutant Non-Small Cell Lung Cancer.” New England Journal of Medicine. Publicado el 2 de septiembre de 2026; 395:882–893. DOI: 10.1056/NEJMoa2504059.
ClinicalTrials.gov. RMC-6236-001, NCT05379985. Estudio fase I/II de daraxonrasib en tumores sólidos avanzados con mutaciones RAS, incluyendo la cohorte de NSCLC.
ClinicalTrials.gov. RASolve 301, NCT06881784. Ensayo fase III global, aleatorizado, de daraxonrasib frente a docetaxel en NSCLC avanzado con mutaciones RAS.
Memorial Sloan Kettering Cancer Center. “Potential New Treatment for Lung Cancer: Daraxonrasib Aimed at RAS Mutations.” 2 de septiembre de 2026. Información institucional sobre el estudio y la participación de Kathryn C. Arbour.
University of Texas MD Anderson Cancer Center. “Daraxonrasib demonstrates initial antitumor activity in RAS-mutant lung cancer.” 2 de septiembre de 2026. Información institucional sobre el estudio y su transición hacia fase III.
Revolution Medicines. “New England Journal of Medicine Publishes Phase 1/2 Clinical Data on RASONQUE (daraxonrasib) in Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer.” 2 de septiembre de 2026. Comunicado del patrocinador sobre los resultados publicados y el programa RASolve 301.
U.S. Food and Drug Administration. Daraxonrasib (Rasonque), aprobación de agosto de 2026 para adenocarcinoma pancreático metastásico previamente tratado. Esta aprobación no incluye NSCLC; en cáncer de pulmón el fármaco permanece investigacional.