La noticia y por qué importa
La Comisión Europea aprobó el 1 de septiembre de 2026 trastuzumab deruxtecán (Enhertu) en combinación con pertuzumab como tratamiento de primera línea para adultos con cáncer de mama HER2 positivo irresecable o metastásico. La indicación europea corresponde a tumores HER2 positivos definidos como IHC 3+ o ISH positivos y representa la primera nueva pauta de primera línea para esta población en la Unión Europea en más de una década.
La decisión de la Comisión Europea siguió la opinión positiva del Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos y se basa en los resultados del ensayo fase III DESTINY-Breast09, posteriormente publicados en New England Journal of Medicine. El resultado central fue una reducción del 44% en el riesgo de progresión o muerte frente al estándar taxano más trastuzumab y pertuzumab (THP), con un hazard ratio de 0,56 (IC95% 0,44–0,71; p<0,00001). La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 40,7 meses con trastuzumab deruxtecán más pertuzumab frente a 26,9 meses con THP.
El dato cambia la conversación sobre la primera línea del cáncer de mama metastásico HER2 positivo. El estándar basado en THP ha sido una referencia durante más de una década y conseguir más de tres años de control mediano de la enfermedad con una estrategia basada en un ADC representa un avance clínico importante. Sin embargo, el beneficio debe interpretarse junto con una toxicidad característica y potencialmente grave de trastuzumab deruxtecán: la enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis.
El estudio, tratamiento o avance en profundidad
DESTINY-Breast09 (NCT04784715) fue un ensayo fase III global, multicéntrico, aleatorizado y abierto que incluyó 1.157 pacientes con cáncer de mama HER2 positivo avanzado o metastásico. Las pacientes no habían recibido previamente quimioterapia ni terapia dirigida contra HER2 para la enfermedad metastásica; se permitía tratamiento HER2 previo en el contexto neoadyuvante o adyuvante si habían transcurrido más de seis meses desde su finalización hasta el diagnóstico de enfermedad avanzada o metastásica.
Las participantes fueron asignadas a tres grupos: trastuzumab deruxtecán en monoterapia, trastuzumab deruxtecán más pertuzumab o el estándar taxano más trastuzumab y pertuzumab. El análisis que sustentó la nueva indicación europea corresponde a la comparación entre la combinación de trastuzumab deruxtecán más pertuzumab y THP. El brazo de trastuzumab deruxtecán en monoterapia continúa ciego para pacientes e investigadores y seguirá hasta su análisis final de supervivencia libre de progresión.
Trastuzumab deruxtecán es un conjugado anticuerpo-fármaco dirigido contra HER2. El anticuerpo reconoce HER2 en la superficie de la célula tumoral y transporta una carga citotóxica derivada de un inhibidor de topoisomerasa I, DXd. Tras la internalización y procesamiento del conjugado, la carga puede producir daño del ADN y muerte celular. El diseño también permite un efecto bystander, potencialmente relevante en tumores con heterogeneidad de expresión de HER2.
Pertuzumab actúa sobre HER2 mediante un mecanismo complementario al de trastuzumab. Se une a un dominio diferente del receptor y dificulta su dimerización, especialmente con HER3. La combinación de trastuzumab deruxtecán con pertuzumab busca, por tanto, mantener una presión intensa sobre la señalización HER2 mientras el ADC aporta una carga citotóxica directamente a las células tumorales.
El estudio fue dirigido por un grupo internacional de investigadores encabezado por Sara M. Tolaney, Zefei Jiang y colaboradores. Entre los investigadores figuran Cristina Saura, Andreas Schneeweiss, Masakazu Toi, Yee Soo Chae, Yasemin Kemal, Mukesh Chaudhari, Mehmet A.N. Şendur, Toshinari Yamashita, Monica Casalnuovo, Michael A. Danso, Jie Liu, Jagdish Shetty, Pia Herbolsheimer y Sibylle Loibl, entre otros investigadores del programa DESTINY-Breast09.
La publicación científica apareció en New England Journal of Medicine con el título “Trastuzumab Deruxtecan plus Pertuzumab for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer”, publicada en línea el 29 de octubre de 2025 y en el volumen 394 de 2026. DOI: 10.1056/NEJMoa2508668.
Los resultados y su significado clínico
La variable principal fue la supervivencia libre de progresión evaluada mediante revisión central independiente. En la comparación de trastuzumab deruxtecán más pertuzumab frente a THP, la mediana de PFS fue de 40,7 frente a 26,9 meses. El HR de 0,56 significa que, durante el periodo analizado, la tasa instantánea de progresión o muerte fue aproximadamente 44% menor con la combinación experimental. El IC95% de 0,44 a 0,71 no incluye 1 y el valor de p inferior a 0,00001 demuestra una diferencia estadísticamente muy sólida.
La tasa de respuesta objetiva confirmada fue de 85,1% con trastuzumab deruxtecán más pertuzumab frente a 78,6% con THP. La duración mediana de la respuesta fue de 39,2 meses frente a 26,4 meses. También se observó una mayor proporción de respuestas completas: 15,1% con la combinación frente a 8,5% con THP. Estos datos indican que la ventaja no se limita a retrasar la progresión radiológica: la combinación produce respuestas frecuentes y, en promedio, más duraderas.
El beneficio de PFS fue consistente en los subgrupos preespecificados, incluidos el estado de receptores hormonales, la presentación de novo frente a enfermedad recurrente y el estado de mutación de PIK3CA. Esto es importante porque el cáncer de mama HER2 positivo metastásico no es una entidad biológicamente uniforme. La consistencia del efecto sugiere que la ventaja de la combinación no depende de un único subgrupo clínico analizado.
La supervivencia global requiere una interpretación diferente. En el análisis interino utilizado para los resultados iniciales, la OS todavía era inmadura, con aproximadamente 16% de madurez, y mostró una tendencia favorable con un HR de 0,84 (IC95% 0,59–1,19). El intervalo de confianza incluía 1, por lo que no podía afirmarse una ventaja estadísticamente significativa de supervivencia global en ese momento. El seguimiento de OS continuará siendo importante para determinar si la gran diferencia de PFS se traduce en una prolongación demostrada de la supervivencia.
Este punto es esencial: la aprobación europea se basa en una mejora robusta de PFS y en el conjunto de evidencia del ensayo, pero no debe presentarse como si DESTINY-Breast09 ya hubiera demostrado una ventaja definitiva de OS. En oncología metastásica, una PFS mediana de 40,7 meses es clínicamente muy relevante, pero la magnitud final del beneficio debe juzgarse también por supervivencia global, calidad de vida y toxicidad.
La selección molecular también es clara. La indicación europea requiere cáncer de mama HER2 positivo, definido mediante IHC 3+ o ISH positivo. No es una indicación para HER2-low o HER2-ultralow. Esa distinción es fundamental porque trastuzumab deruxtecán tiene otras indicaciones y líneas de tratamiento en poblaciones con diferentes niveles de expresión de HER2, pero esos escenarios no deben mezclarse con esta nueva indicación de primera línea.
Seguridad, limitaciones y qué debemos interpretar con cautela
La toxicidad global de grado 3 o superior fue frecuente y relativamente comparable entre los grupos: aproximadamente 54,9% con trastuzumab deruxtecán más pertuzumab frente a 52,4% con THP en el análisis inicial comunicado. La naturaleza de la toxicidad fue diferente. En la combinación experimental destacaron neutropenia, hipopotasemia, anemia, fatiga, diarrea, trombocitopenia y náuseas entre los acontecimientos de grado 3 o superior más frecuentes.
El riesgo que requiere especial atención es la enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis asociada a trastuzumab deruxtecán. En DESTINY-Breast09 se identificó ILD/neumonitis relacionada con el tratamiento en 12,1% de las pacientes del brazo de trastuzumab deruxtecán más pertuzumab mediante adjudicación independiente. La mayoría de los casos fueron de grado 1 o 2, pero se produjeron dos casos de grado 5, equivalentes al 0,5% del grupo. Por tanto, aunque la mayoría de los episodios fueron de baja gravedad, existe un riesgo potencialmente fatal que exige vigilancia activa.
La relevancia de este efecto adverso es especialmente alta en una terapia destinada a utilizarse desde la primera línea y durante periodos prolongados. El beneficio de mantener la enfermedad controlada durante más de tres años debe equilibrarse con la necesidad de detectar precozmente síntomas respiratorios, realizar una evaluación apropiada ante sospecha de neumonitis y seguir estrictamente las recomendaciones de manejo y discontinuación cuando corresponda.
El ensayo fue abierto, lo que constituye una limitación metodológica, aunque los desenlaces de PFS y respuesta utilizaron revisión central independiente y cegada para reducir el sesgo de evaluación radiológica. También es importante recordar que el análisis de OS estaba inmaduro cuando se comunicaron los resultados que establecieron la superioridad de PFS.
Otra limitación es la aplicabilidad exacta a pacientes que han recibido terapias HER2 recientes en el contexto temprano. DESTINY-Breast09 permitía tratamiento neoadyuvante o adyuvante HER2 dirigido si habían transcurrido más de seis meses antes del diagnóstico de enfermedad avanzada o metastásica, pero no evaluó todas las posibles secuencias terapéuticas. La práctica real incluirá pacientes con historias de tratamiento más variadas, por lo que la selección debe respetar la indicación aprobada y la evidencia disponible.
Finalmente, el resultado no demuestra que trastuzumab deruxtecán más pertuzumab sea superior a cualquier estrategia posible de primera línea. La comparación pivotal fue contra THP. Tampoco responde todavía cuál será la mejor secuencia después de progresión, especialmente en un escenario donde existen otros ADC, anticuerpos y terapias dirigidas.
Qué viene ahora
La aprobación de la Comisión Europea convierte la combinación en una nueva opción regulatoria de primera línea para pacientes europeos con cáncer de mama HER2 positivo metastásico. El siguiente paso será su incorporación efectiva a las guías clínicas y a los sistemas sanitarios de los distintos países europeos, proceso que puede variar según las evaluaciones nacionales de financiación y acceso.
Desde el punto de vista científico, el seguimiento de la supervivencia global será uno de los datos más importantes. También será necesario estudiar cómo secuenciar la combinación con otras terapias HER2 dirigidas, incluidos otros ADC y tratamientos utilizados después de la progresión.
La biología de HER2 seguirá siendo central. El beneficio de DESTINY-Breast09 se observó independientemente de algunos factores clínicos y moleculares preespecificados, pero todavía existen preguntas sobre resistencia adquirida, heterogeneidad intratumoral y mecanismos de escape después de una exposición prolongada a trastuzumab deruxtecán y pertuzumab.
Otro aspecto relevante es el papel del sistema nervioso central. Las metástasis cerebrales son una complicación frecuente del cáncer de mama HER2 positivo metastásico y los análisis intracraneales a más largo plazo ayudarán a definir mejor el impacto de esta estrategia en pacientes con enfermedad cerebral estable o tratada.
Para ONKOS, la decisión europea es importante porque desplaza un ADC de última generación al comienzo del tratamiento metastásico y lo combina con otro bloqueo HER2. DESTINY-Breast09 demostró una reducción del 44% en el riesgo de progresión o muerte, una PFS mediana de 40,7 meses frente a 26,9 meses y una duración de respuesta de 39,2 meses frente a 26,4 meses. Es un cambio relevante respecto a un estándar que llevaba más de una década dominando la primera línea. Pero la magnitud del beneficio no elimina la necesidad de una selección molecular precisa ni el riesgo de ILD/neumonitis potencialmente grave. La evolución de la supervivencia global y la experiencia clínica real determinarán hasta qué punto esta combinación se consolida como el nuevo referente de primera línea en Europa.
Referencias y fuentes
Tolaney SM, Jiang Z, Zhang Q, Barroso-Sousa R, Park YH, Rimawi MF, Saura C, Schneeweiss A, Toi M, Chae YS, Kemal Y, Chaudhari M, Şendur MAN, Yamashita T, Casalnuovo M, Danso MA, Liu J, Shetty J, Herbolsheimer P, Loibl S, et al.; DESTINY-Breast09 Trial Investigators. “Trastuzumab Deruxtecan plus Pertuzumab for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer.” New England Journal of Medicine. 2026;394:551–562. DOI: 10.1056/NEJMoa2508668. Publicado en línea el 29 de octubre de 2025.
ClinicalTrials.gov. DESTINY-Breast09, NCT04784715. Ensayo fase III global de trastuzumab deruxtecán con o sin pertuzumab frente a taxano, trastuzumab y pertuzumab en primera línea de cáncer de mama HER2 positivo avanzado o metastásico.
European Medicines Agency / Committee for Medicinal Products for Human Use. Opinión positiva de julio de 2026 para la combinación de trastuzumab deruxtecán y pertuzumab en primera línea de cáncer de mama HER2 positivo metastásico.
European Commission. Decisión de autorización de la combinación trastuzumab deruxtecán más pertuzumab para primera línea de cáncer de mama HER2 positivo irresecable o metastásico, 1 de septiembre de 2026.
AstraZeneca y Daiichi Sankyo. “Enhertu plus pertuzumab approved in the EU as first new regimen in more than a decade for the 1st-line treatment of patients with HER2-positive metastatic breast cancer.” 1 de septiembre de 2026. Fuente del anuncio regulatorio y de los datos de DESTINY-Breast09.
AstraZeneca y Daiichi Sankyo. Resultados de DESTINY-Breast09 presentados en ASCO 2025: HR de PFS 0,56 (IC95% 0,44–0,71; p<0,00001), PFS mediana 40,7 frente a 26,9 meses, ORR 85,1% frente a 78,6% y DOR 39,2 frente a 26,4 meses. El análisis inicial de OS estaba inmaduro.