La noticia y por qué importa
Celcuity presentó el 26 de agosto de 2026 una solicitud suplementaria de nuevo fármaco (sNDA) ante la U.S. Food and Drug Administration para ampliar la indicación de gedatolisib, comercializado como REVTORPYK, a pacientes adultos con cáncer de mama HR+/HER2− localmente avanzado o metastásico que presentan una mutación PIK3CA y han progresado durante o después de al menos una línea de tratamiento endocrino en el contexto metastásico. La compañía ya obtuvo en julio una aprobación de REVTORPYK para una población similar sin mutación PIK3CA; la nueva presentación busca extender el uso del medicamento al subgrupo molecularmente definido por PIK3CA. La sNDA es una solicitud regulatoria y no equivale a una aprobación.
El interés de la nueva presentación no se limita al trámite regulatorio. Se apoya en resultados fase III del estudio VIKTORIA-1 que muestran que, en pacientes con tumores PIK3CA mutados, los regímenes basados en gedatolisib duplicaron aproximadamente el tiempo hasta progresión frente a alpelisib más fulvestrant. En el análisis principal, la combinación de gedatolisib, palbociclib y fulvestrant produjo una supervivencia libre de progresión mediana de 11,1 meses frente a 5,6 meses con alpelisib más fulvestrant, con HR 0,50 (IC95% 0,37–0,68; p<0,0001). Un segundo brazo con gedatolisib más fulvestrant mostró una PFS mediana de 11,3 meses, HR 0,51 (IC95% 0,33–0,79; p=0,0013 descriptivo).
La pregunta clínica es relevante porque las mutaciones PIK3CA son una de las alteraciones más frecuentes en cáncer de mama HR+/HER2− y activan la vía PI3K/AKT/mTOR, una de las principales rutas de crecimiento y supervivencia tumoral. Alpelisib, un inhibidor selectivo de PI3Kα, ya constituye una opción dirigida para determinados pacientes con enfermedad PIK3CA mutada. Gedatolisib propone una estrategia farmacológica más amplia: inhibe las cuatro isoformas de PI3K de clase I y los complejos mTORC1 y mTORC2.
La posible ventaja de bloquear varios componentes de la vía es que puede reducir mecanismos de escape que aparecen cuando se inhibe únicamente PI3Kα. Pero esa amplitud también puede aumentar toxicidades. Los datos de VIKTORIA-1 muestran un perfil diferente al de alpelisib: la hiperglucemia fue considerablemente menos frecuente con los regímenes de gedatolisib, mientras la estomatitis y la neutropenia fueron problemas más relevantes, especialmente con el triplete.
El estudio, tratamiento o avance en profundidad
VIKTORIA-1 (NCT05501886) es un programa fase III internacional que evalúa gedatolisib en cáncer de mama avanzado HR+/HER2− después de progresión a un inhibidor de CDK4/6 y un inhibidor de aromatasa no esteroideo. El estudio incorpora cohortes diferenciadas según el estado de PIK3CA y compara estrategias basadas en gedatolisib con tratamientos de referencia apropiados para cada población.
En la cohorte PIK3CA mutada, 362 pacientes fueron aleatorizados en una proporción 3:3:1. Un grupo recibió gedatolisib más palbociclib y fulvestrant; otro recibió alpelisib más fulvestrant; y un tercer grupo recibió gedatolisib más fulvestrant. La comparación primaria fue la PFS del triplete de gedatolisib frente a alpelisib más fulvestrant. La comparación del doblete de gedatolisib frente al mismo control fue un objetivo secundario.
Los tratamientos se administraron en ciclos de 28 días. Gedatolisib se administró por vía intravenosa a 180 mg una vez por semana durante tres semanas seguidas de una semana de descanso. Palbociclib se administró durante 21 días seguidos de siete días de descanso y fulvestrant según el esquema estándar. Alpelisib se administró por vía oral a 300 mg diarios con fulvestrant.
El objetivo primario fue supervivencia libre de progresión evaluada mediante revisión central independiente y RECIST 1.1. Entre los objetivos secundarios se incluyeron supervivencia global, tasa de respuesta objetiva, duración de respuesta, tiempo hasta respuesta, beneficio clínico, calidad de vida y seguridad.
Gedatolisib es un inhibidor intravenoso de la vía PI3K/mTOR. A diferencia de alpelisib, que se dirige principalmente a la isoforma alfa de PI3K, gedatolisib inhibe las isoformas p110α, p110β, p110γ y p110δ de PI3K de clase I, además de mTORC1 y mTORC2. La intención es producir un bloqueo más completo de la señalización PI3K/AKT/mTOR, una vía que puede mantenerse activa mediante mecanismos redundantes después de inhibir una sola proteína.
La relevancia de esta estrategia aumenta después de la progresión a CDK4/6. En ese momento, el tumor puede conservar dependencia de señalización PI3K y presentar diferentes mecanismos de resistencia endocrina. La combinación con fulvestrant intenta mantener el bloqueo del receptor de estrógeno, mientras palbociclib inhibe CDK4/6 y gedatolisib ataca la vía PI3K/mTOR. El concepto del triplete es, por tanto, bloquear simultáneamente tres nodos de crecimiento tumoral.
El estudio fue patrocinado por Celcuity, que obtuvo de Pfizer los derechos globales de desarrollo y comercialización de gedatolisib. Los resultados de la cohorte PIK3CA mutada fueron presentados como late-breaking abstract en ASCO 2026 por Sara A. Hurvitz y colaboradores. El análisis tenía un corte de datos del 9 de marzo de 2026 y una mediana de seguimiento de aproximadamente 11 meses para PFS en la presentación inicial.
Los resultados y su significado clínico
El resultado primario de VIKTORIA-1 en la población PIK3CA mutada fue positivo. Gedatolisib más palbociclib y fulvestrant redujo en 50% el riesgo de progresión o muerte frente a alpelisib más fulvestrant. El HR fue 0,50 (IC95% 0,37–0,68; p<0,0001). La PFS mediana fue 11,1 meses frente a 5,6 meses.
Un hazard ratio de 0,50 significa que, durante el periodo observado, el riesgo instantáneo de progresión o muerte fue aproximadamente la mitad en el brazo del triplete frente al comparador. No significa que la mitad de los pacientes hayan evitado progresión ni que todos obtengan una ganancia de exactamente 5,5 meses. La mediana describe el punto en que la mitad de los pacientes ha presentado el evento, mientras que el HR incorpora la información temporal de toda la curva de supervivencia.
El doblete de gedatolisib más fulvestrant también produjo una señal estadísticamente significativa frente a alpelisib más fulvestrant. La PFS mediana fue 11,3 meses frente a 5,6 meses, con HR 0,51 (IC95% 0,33–0,79; p=0,0013 descriptivo). La cercanía de ambos HR plantea una pregunta importante: cuánto del beneficio procede del bloqueo PI3K/mTOR de gedatolisib y cuánto aporta la reintroducción de palbociclib.
La respuesta objetiva reforzó la señal. En el triplete, la ORR fue 48,9% frente a 26,0% con alpelisib más fulvestrant, y la duración mediana de respuesta fue 15,7 frente a 7,5 meses. El doblete produjo una ORR de 35,7% y una duración mediana de respuesta de 24,2 meses. La duración del doblete debe interpretarse con cautela porque el número de pacientes fue mucho menor, 52 frente a 155 en cada uno de los grupos principales.
El resultado también es relevante porque la comparación fue contra alpelisib, un tratamiento dirigido específicamente a PIK3CA. Esto permite una pregunta más exigente que comparar gedatolisib con una terapia endocrina aislada: ¿puede una inhibición más amplia de la vía PI3K/mTOR superar a un inhibidor selectivo de PI3Kα? En el análisis de PFS, la respuesta fue afirmativa.
La supervivencia global todavía debe madurar y será necesaria para saber si la ventaja de PFS se traduce en una prolongación de la vida. En cáncer de mama metastásico, las líneas posteriores de tratamiento pueden diluir diferencias de supervivencia y complicar la interpretación de OS. Por ello, la nueva sNDA se apoya principalmente en la magnitud y consistencia del beneficio en PFS y otros desenlaces de actividad.
La compañía también destaca que el resultado se obtuvo en pacientes previamente tratados con CDK4/6 e inhibidores de aromatasa, una población en la que la resistencia endocrina y la reactivación de vías de señalización son problemas centrales. Esto da relevancia biológica a la estrategia de combinar bloqueo endocrino, CDK4/6 y PI3K/mTOR.
Seguridad, limitaciones y qué debemos interpretar con cautela
El principal desafío de gedatolisib es el equilibrio entre amplitud de inhibición y toxicidad. En el triplete, la neutropenia de grado 3 o superior ocurrió en 58,8% de los pacientes, frente a 0,7% con alpelisib más fulvestrant. La estomatitis grado 3 o superior ocurrió en 16,3% con el triplete, frente a 5,3% con el comparador. Estos eventos pueden requerir interrupciones, reducciones de dosis y soporte clínico.
Al mismo tiempo, gedatolisib mostró una frecuencia notablemente menor de hiperglucemia que alpelisib. La hiperglucemia relacionada con el tratamiento de cualquier grado fue 15,0% con el triplete y 57,9% con alpelisib más fulvestrant; la de grado 3 fue 2,6% frente a 13,8%. Este contraste puede ser clínicamente relevante porque la hiperglucemia es una de las toxicidades características que limita el uso de inhibidores PI3Kα.
La interrupción definitiva por acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento fue relativamente baja: 2,6% con el triplete, 3,8% con el doblete y 7,1% con alpelisib más fulvestrant en el análisis presentado. Sin embargo, el manejo de la neutropenia y la estomatitis seguirá siendo importante si gedatolisib se utiliza ampliamente.
La primera limitación científica es que los resultados PIK3CA mutados proceden de un análisis de un ensayo fase III todavía en maduración. La PFS es el desenlace primario y está demostrada, pero OS aún necesita seguimiento. La sNDA no significa que la FDA haya aceptado ya la solicitud ni que vaya a aprobar la ampliación.
La segunda limitación es la comparación del doblete. Aunque el HR de 0,51 fue estadísticamente significativo, la comparación fue un objetivo secundario descriptivo y el grupo de gedatolisib más fulvestrant incluyó solo 52 pacientes. No debe interpretarse como prueba definitiva de que el doblete sea equivalente o superior al triplete.
La tercera es la generalización. VIKTORIA-1 estudió pacientes que habían progresado tras un CDK4/6 y un inhibidor de aromatasa no esteroideo. Los resultados no deben extrapolarse automáticamente a primera línea, enfermedad endocrino-sensible o pacientes que no hayan recibido CDK4/6.
También es importante diferenciar biomarcador de indicación. PIK3CA identifica una población molecular para la nueva solicitud, pero el beneficio de gedatolisib no se limita necesariamente a tumores mutados. De hecho, REVTORPYK ya fue aprobado en julio de 2026 para la población HR+/HER2− sin mutación PIK3CA. La nueva sNDA busca demostrar que el mismo medicamento puede cubrir también el subgrupo mutado.
Qué viene ahora
El siguiente paso es la revisión de la sNDA por la FDA. La agencia todavía debe determinar si acepta formalmente la solicitud, si concede una vía de revisión prioritaria y, posteriormente, si la evidencia respalda una ampliación de la indicación. La presentación del 26 de agosto es un hito regulatorio, no una aprobación.
Si la FDA aprueba la nueva indicación, REVTORPYK podría convertirse en una opción para una población mucho más amplia de pacientes HR+/HER2− que progresan después de terapia endocrina: tanto aquellos sin mutación PIK3CA, para quienes ya existe aprobación, como aquellos con mutación PIK3CA. Eso sería especialmente relevante porque permitiría utilizar un único enfoque de inhibición PI3K/mTOR en lugar de separar la estrategia según una sola alteración de PI3Kα.
El futuro desarrollo también tendrá que definir cuál de las dos combinaciones es preferible. El triplete produjo la ORR más alta y una PFS de 11,1 meses, pero añadió una carga de neutropenia importante. El doblete mostró PFS de 11,3 meses y una duración de respuesta numéricamente más larga, aunque en una muestra mucho menor. Un análisis más maduro de OS, calidad de vida, exposición acumulada y toxicidad será necesario para determinar si añadir palbociclib ofrece suficiente beneficio incremental.
La vía PI3K/mTOR también plantea preguntas de resistencia. Incluso con un bloqueo amplio, los tumores pueden activar rutas alternativas, modificar el receptor de estrógeno o utilizar mecanismos de supervivencia independientes. La caracterización molecular longitudinal podría ayudar a identificar qué tumores dependen realmente de la señalización PI3K/mTOR y cuáles desarrollan resistencia rápidamente.
Para ONKOS, la sNDA del 26 de agosto representa un paso regulatorio relevante porque intenta extender una terapia recientemente aprobada a una población molecular distinta basándose en un resultado fase III comparativo. El dato más sólido es la PFS: 11,1 frente a 5,6 meses y HR 0,50 con el triplete, frente a alpelisib más fulvestrant. La diferencia también apareció con el doblete. Pero el resultado debe mantenerse en su contexto: la solicitud todavía debe ser revisada por la FDA, la supervivencia global continúa madurando y el perfil de toxicidad cambia según la combinación. Si la FDA acepta y posteriormente aprueba la expansión, gedatolisib podría convertirse en una de las primeras estrategias de inhibición combinada PI3K/mTOR capaces de competir directamente con una terapia PI3Kα en cáncer de mama PIK3CA mutado.
Referencias
Celcuity Inc. “Celcuity Submits sNDA to FDA for REVTORPYK™ (gedatolisib) for HR+/HER2-, PIK3CA Mutant Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer.” 26 de agosto de 2026. Comunicación corporativa y presentación regulatoria.
U.S. Securities and Exchange Commission. Celcuity Inc., Form 8-K, 26 de agosto de 2026, Exhibit 99.1. Presentación de la sNDA para ampliar REVTORPYK a cáncer de mama HR+/HER2− PIK3CA mutado. https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1603454/000119312526349608/
Hurvitz SA, et al. “A randomized, open-label, phase 3 study of gedatolisib + fulvestrant ± palbociclib vs standard of care in HR+/HER2−/PIK3CA-mutant advanced breast cancer (VIKTORIA-1 Study 2).” Journal of Clinical Oncology. 2026;44(17_suppl):LBA1008. DOI: 10.1200/JCO.2026.44.17_suppl.LBA1008.
ClinicalTrials.gov. VIKTORIA-1, NCT05501886. Ensayo fase III de gedatolisib más fulvestrant con o sin palbociclib frente a tratamiento estándar en cáncer de mama HR+/HER2− avanzado.
U.S. Food and Drug Administration. “FDA approves gedatolisib with fulvestrant, with or without palbociclib, for HR-positive, HER2-negative locally advanced or metastatic breast cancer.” 14 de julio de 2026. Aprobación previa de REVTORPYK en la población PIK3CA wild-type.
Celcuity Inc. “Celcuity’s Gedatolisib Combination Regimens Doubled the Likelihood of Survival without Disease Progression or Death Compared to Alpelisib plus Fulvestrant in the PIK3CA Mutant Cohort of the Pivotal Phase 3 VIKTORIA-1 Trial.” 2 de junio de 2026.
La presentación del 26 de agosto de 2026 es una sNDA y no una aprobación. Los datos de OS continúan en maduración y el valor definitivo de la estrategia dependerá también del balance entre eficacia y toxicidad.