La noticia y por qué importa
El Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) emitió el 18 de septiembre de 2026 una opinión positiva recomendando la autorización de pembrolizumab en combinación con enfortumab vedotina como tratamiento perioperatorio del cáncer de vejiga músculo-invasivo (MIBC) resecable en adultos. La estrategia contempla tratamiento neoadyuvante antes de la cistectomía radical y continuación como tratamiento adyuvante después de la cirugía. La recomendación también incluye la formulación subcutánea de pembrolizumab.
La decisión es relevante porque el MIBC continúa teniendo un riesgo considerable de recaída incluso después de cirugía radical. La quimioterapia neoadyuvante basada en cisplatino ha sido durante décadas una referencia para pacientes elegibles, pero una proporción importante desarrolla enfermedad metastásica posteriormente. EV-304/KEYNOTE-B15 evalúa una estrategia perioperatoria que combina un anticuerpo anti-PD-1 con un conjugado anticuerpo-fármaco dirigido a Nectin-4, buscando atacar la enfermedad micrometastásica antes y después de la cirugía.
La precisión regulatoria es esencial: el CHMP ha recomendado la autorización, pero pembrolizumab más enfortumab vedotina todavía requiere la decisión formal de la Comisión Europea. Una opinión positiva del CHMP no equivale por sí misma a una autorización de comercialización en la Unión Europea.
El estudio, tratamiento o avance en profundidad
EV-304/KEYNOTE-B15 es un ensayo fase III aleatorizado que compara pembrolizumab más enfortumab vedotina como tratamiento perioperatorio con gemcitabina más cisplatino como tratamiento neoadyuvante seguido de cirugía en adultos con MIBC resecable elegibles para cisplatino. El objetivo es determinar si una combinación de inmunoterapia y terapia dirigida mediante ADC puede mejorar el control de la enfermedad más allá del estándar basado en quimioterapia.
Pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal contra PD-1. Al bloquear la interacción de PD-1 con sus ligandos, puede restaurar parte de la actividad de los linfocitos T contra las células tumorales. Enfortumab vedotina es un conjugado anticuerpo-fármaco dirigido contra Nectin-4, una proteína expresada ampliamente en el carcinoma urotelial. Tras unirse a Nectin-4, el ADC se internaliza y libera una carga citotóxica que altera los microtúbulos y provoca muerte celular.
La combinación pretende utilizar mecanismos complementarios: enfortumab vedotina produce citotoxicidad dirigida contra células tumorales y puede modificar el microambiente, mientras pembrolizumab potencia la respuesta inmunitaria. En el contexto perioperatorio, el objetivo es eliminar micrometástasis y enfermedad residual microscópica cuando la carga tumoral todavía es relativamente limitada.
El ensayo compara esta estrategia con gemcitabina más cisplatino, una referencia establecida para pacientes con MIBC elegibles para cisplatino. La comparación es clínicamente importante porque no enfrenta la combinación contra observación, sino contra un régimen activo que durante años ha constituido el estándar neoadyuvante.
Los resultados y su significado clínico
EV-304/KEYNOTE-B15 alcanzó sus objetivos principales y demostró una mejora estadísticamente significativa tanto en supervivencia libre de eventos como en supervivencia global con pembrolizumab más enfortumab vedotina frente a gemcitabina más cisplatino. El resultado proporciona evidencia aleatorizada de que una estrategia perioperatoria basada en inmunoterapia y ADC puede mejorar desenlaces clínicos relevantes en MIBC resecable.
La supervivencia libre de eventos incorpora eventos como recurrencia, progresión que impide la cirugía o muerte, por lo que resulta particularmente pertinente en una enfermedad tratada con intención curativa. Una mejora de EFS significa que los pacientes permanecen durante más tiempo sin experimentar un evento definido por el protocolo.
La supervivencia global es todavía más relevante porque mide el desenlace final de mortalidad. El hecho de que EV-304/KEYNOTE-B15 haya demostrado beneficio significativo en OS, además de EFS, fortalece la evidencia de que la estrategia no solo modifica el tiempo hasta la recaída sino que puede cambiar el curso global de la enfermedad.
Los análisis publicados del ensayo mostraron además beneficio consistente en subgrupos clínicamente relevantes. La interpretación definitiva debe apoyarse en las estimaciones de hazard ratio, intervalos de confianza, medianas y tasas de supervivencia presentadas en el análisis científico completo. La recomendación del CHMP se basa en el conjunto de datos del ensayo y no en un único resultado aislado.
Es importante no atribuir a la recomendación europea una nueva cifra de eficacia que no haya sido comunicada en el documento regulatorio de esta fecha. La novedad del 18 de septiembre es la opinión positiva del CHMP sobre una estrategia cuyos beneficios clínicos ya fueron demostrados en el ensayo fase III.
Seguridad, limitaciones y qué debemos interpretar con cautela
La combinación tiene toxicidades características de ambos componentes. Pembrolizumab puede producir acontecimientos adversos inmunomediados que afectan órganos como pulmón, hígado, intestino, tiroides y otros tejidos. Enfortumab vedotina puede asociarse con neuropatía periférica, erupción cutánea, hiperglucemia, toxicidad ocular y otras reacciones adversas. El balance beneficio-riesgo debe valorarse especialmente porque el tratamiento se administra con intención curativa alrededor de una cirugía mayor.
El comparador, gemcitabina más cisplatino, también tiene toxicidades relevantes, incluyendo mielosupresión, nefrotoxicidad, náuseas, ototoxicidad y otros efectos asociados al cisplatino. Por tanto, la evaluación clínica debe considerar no solo la frecuencia de acontecimientos adversos, sino su gravedad, reversibilidad, duración y efecto sobre la posibilidad de completar cirugía y tratamiento perioperatorio.
Una limitación importante es que la recomendación del CHMP se refiere a pacientes con MIBC resecable elegibles para cisplatino, por lo que no debe extrapolarse automáticamente a personas no elegibles para cisplatino. La población estudiada tenía criterios clínicos concretos y el beneficio observado debe interpretarse dentro de esos criterios.
También debe distinguirse el resultado del ensayo de la decisión regulatoria europea. El ensayo demuestra eficacia en una población definida; el CHMP recomienda una autorización basándose en su evaluación del conjunto de evidencia. La Comisión Europea todavía debe adoptar la decisión formal sobre la autorización de comercialización.
La estrategia perioperatoria además plantea cuestiones prácticas: selección de pacientes para cirugía, coordinación entre oncología médica, urología y anatomía patológica, manejo de toxicidades inmunomediadas y del ADC, y mantenimiento de la capacidad de realizar la cistectomía radical en el momento previsto.
Qué viene ahora
El siguiente paso regulatorio es la decisión de la Comisión Europea sobre la autorización de comercialización. Si se adopta la recomendación, pembrolizumab más enfortumab vedotina podría convertirse en una nueva opción perioperatoria para adultos con MIBC resecable elegibles para cisplatino en los países de la Unión Europea, sujeto a las condiciones finales de la autorización y a las decisiones nacionales de acceso.
Desde el punto de vista clínico, el resultado de EV-304/KEYNOTE-B15 refuerza una evolución del tratamiento del MIBC hacia estrategias combinadas que actúan antes y después de la cirugía. El objetivo ya no es únicamente reducir el tumor primario con quimioterapia, sino utilizar inmunoterapia y un ADC para atacar simultáneamente enfermedad microscópica y células tumorales residuales.
La identificación de Nectin-4 como diana no requiere una mutación genómica específica, pero la caracterización adecuada del tumor y la selección clínica siguen siendo esenciales. En el futuro, biomarcadores inmunológicos, expresión de Nectin-4, ctDNA y enfermedad mínima residual podrían ayudar a determinar quién necesita intensificación perioperatoria y quién puede evitar tratamiento adicional.
La disponibilidad de pembrolizumab subcutáneo también puede tener implicaciones logísticas si la Comisión Europea autoriza la formulación en esta indicación. Una administración más rápida podría simplificar parte del tratamiento ambulatorio, aunque no cambia por sí misma la eficacia demostrada en el ensayo.
Para ONKOS, el punto central es que el CHMP ha dado un paso regulatorio importante hacia una nueva estrategia perioperatoria para el cáncer de vejiga músculo-invasivo resecable. EV-304/KEYNOTE-B15 demostró beneficio significativo en supervivencia libre de eventos y supervivencia global frente a gemcitabina más cisplatino, lo que respalda combinar un inhibidor de PD-1 con un ADC dirigido contra Nectin-4 alrededor de la cirugía. La cautela principal es regulatoria y clínica: la opinión del CHMP todavía no es una autorización definitiva de la Comisión Europea, y los resultados corresponden a pacientes elegibles para cisplatino. Si la recomendación se convierte en autorización, la combinación podría representar un cambio importante en el estándar perioperatorio del MIBC.