La noticia y por qué importa
Antengene anunció el 21 de septiembre de 2026 que se administró en China la primera dosis del ensayo fase III pivotal CLINCH-3 de ATG-022, un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) dirigido contra Claudin 18.2 (CLDN18.2), en pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (GEJ) avanzado CLDN18.2 positivo. El estudio pretende generar evidencia confirmatoria para una posible futura solicitud de autorización de ATG-022 como monoterapia en pacientes previamente tratados.
La noticia es relevante porque CLDN18.2 se ha consolidado como una diana importante en cáncer gástrico, pero el campo todavía tiene espacio para nuevas estrategias más potentes y para tratamientos capaces de cubrir distintos niveles de expresión de la proteína. ATG-022 utiliza un ADC: el anticuerpo reconoce CLDN18.2 en la superficie de la célula tumoral, el complejo se internaliza y la carga citotóxica se libera dentro de la célula. El objetivo es concentrar el efecto antitumoral en células que expresan la diana.
CLINCH-3 no es una aprobación regulatoria. ATG-022 recibió previamente Breakthrough Therapy Designation por el Center for Drug Evaluation (CDE) de la National Medical Products Administration (NMPA) de China, pero esta designación facilita el desarrollo y la interacción regulatoria y no autoriza la comercialización del medicamento. La primera dosis del fase III representa el inicio de un estudio confirmatorio, no la demostración definitiva de eficacia.
La justificación clínica procede del estudio fase I/II CLINCH. En el corte del 26 de junio de 2026, entre pacientes con expresión moderada o alta de CLDN18.2 (IHC 2+ ≥20%) tratados con la dosis recomendada de fase II de 1,8 mg/kg, la tasa de respuesta objetiva (ORR) fue 46,7% (14/30), la ORR confirmada 40% (12/30) y la tasa de control de enfermedad 86,7% (26/30). La supervivencia global mediana todavía no se había alcanzado después de una mediana de seguimiento de 14,03 meses. Son señales prometedoras, pero proceden de una cohorte pequeña y no aleatorizada.
El estudio, tratamiento y mecanismo en profundidad
CLINCH-3, registrado como NCT07795346, es un ensayo fase III aleatorizado, controlado, abierto y multicéntrico. El estudio prevé aproximadamente 380 participantes con adenocarcinoma gástrico o GEJ avanzado CLDN18.2 positivo. El tratamiento experimental es ATG-022 a 1,8 mg/kg por vía intravenosa cada tres semanas y el comparador es el tratamiento elegido por el investigador, que incluye docetaxel o irinotecán según el protocolo.
Los objetivos primarios son supervivencia libre de progresión (PFS) y supervivencia global (OS). Entre los objetivos secundarios se encuentran la ORR, la tasa de control de enfermedad y la duración de respuesta. El diseño busca determinar no solo si ATG-022 produce respuestas, sino si esas respuestas y el control tumoral se traducen en un retraso significativo de la progresión y, finalmente, en una prolongación de la supervivencia.
El estudio está dirigido por la profesora Lin Shen, del Peking University Cancer Hospital. Antengene ha indicado que CLINCH-3 comenzó en China y está previsto que se expanda como ensayo multicéntrico multirregional. La estrategia es importante porque los datos iniciales proceden principalmente de una experiencia clínica desarrollada en China y deberán reproducirse en poblaciones más amplias para establecer su aplicabilidad internacional.
ATG-022 es un ADC dirigido a CLDN18.2 con un enlazador VC-MMAE y una carga basada en monometil auristatina E (MMAE). El concepto es distinto de un anticuerpo monoclonal que simplemente bloquea una señal. El ADC funciona como un sistema de transporte: el anticuerpo reconoce CLDN18.2, se une a la célula tumoral y favorece la internalización; posteriormente, la carga citotóxica se libera y altera los microtúbulos, desencadenando muerte celular.
CLDN18.2 es una isoforma de Claudin-18 que se encuentra principalmente en el epitelio gástrico normal, pero puede quedar expuesta y expresarse de forma aberrante en distintos tumores, especialmente cáncer gástrico y GEJ. Su presencia en la superficie tumoral permite utilizarla como dirección molecular para un ADC. La intensidad de expresión puede variar considerablemente, por lo que uno de los aspectos interesantes del programa es la actividad comunicada también en tumores con expresión baja o ultrabaja.
En la cohorte de 1,8 mg/kg con expresión moderada/alta, el ORR de 46,7% incluyó 14 de 30 pacientes y la ORR confirmada fue 40%, 12 de 30. La DCR fue 86,7%, equivalente a 26 de 30 pacientes. La mediana de OS no se había alcanzado. Estos datos no deben interpretarse como una tasa de eficacia definitiva porque el número de pacientes es pequeño y no existe un brazo control concurrente.
En pacientes con expresión baja o ultrabaja de CLDN18.2 tratados en el rango eficaz de 1,8–2,4 mg/kg, la ORR fue 28,6% (6/21) y la DCR 52,4% (11/21). Se comunicaron además varias respuestas completas. Esta señal es relevante desde el punto de vista de medicina de precisión porque sugiere que la actividad del ADC puede no limitarse exclusivamente a tumores con expresión muy intensa de la diana, aunque todavía no se ha establecido cuál es el umbral óptimo de CLDN18.2 para seleccionar pacientes.
Los resultados y su significado clínico
La cifra más importante que sustenta el avance hacia fase III es la ORR de 46,7% en la cohorte de 1,8 mg/kg con expresión CLDN18.2 IHC 2+ ≥20%. Una ORR de 46,7% significa que casi la mitad de los pacientes evaluables presentó una respuesta objetiva según criterios radiológicos. La ORR confirmada de 40% es más exigente porque requiere confirmación de la respuesta en una evaluación posterior.
La DCR de 86,7% indica que, además de las respuestas parciales o completas, una proporción importante de pacientes logró al menos estabilidad de la enfermedad durante el periodo requerido por el protocolo. DCR no equivale a beneficio duradero para todos los pacientes y debe interpretarse junto con PFS, duración de respuesta y OS.
La OS mediana no alcanzada después de 14,03 meses de seguimiento es una señal potencialmente favorable, pero no permite calcular todavía una mediana de supervivencia. No significa que los pacientes tengan una supervivencia garantizada superior a 14 meses; significa que, en el momento del análisis, todavía no se había observado un número suficiente de muertes para que la estimación de la mediana fuera calculable.
La seguridad aporta otro elemento para interpretar la decisión de llevar el programa a fase III. En la cohorte de 1,8 mg/kg, la incidencia de acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 o superior pasó de 19,4% en el corte de diciembre de 2025 a 21,0% en junio de 2026. Solo 9,7% de los pacientes requirió reducción de dosis por acontecimientos relacionados con el tratamiento. La estabilidad de la tasa de toxicidad grave con más de seis meses adicionales de exposición es alentadora, pero el tamaño de la cohorte impide descartar acontecimientos poco frecuentes.
El resultado en expresión baja o ultrabaja también debe considerarse exploratorio. Una ORR de 28,6% en 21 pacientes es una señal interesante, pero el intervalo de incertidumbre sería amplio. No permite establecer que cualquier tumor con una mínima expresión de CLDN18.2 responderá a ATG-022 ni definir todavía un umbral universal para el uso del medicamento.
CLINCH-3 será fundamental precisamente porque elimina una de las principales limitaciones de los datos iniciales: la ausencia de un comparador aleatorizado. Si ATG-022 demuestra una mejora estadísticamente significativa y clínicamente relevante de PFS y OS frente a docetaxel o irinotecán, la señal de respuesta podrá transformarse en evidencia comparativa. Si no lo consigue, la ORR inicial no será suficiente para establecer un nuevo estándar.
También será importante conocer la duración de las respuestas. Una ORR elevada tiene mayor valor clínico cuando las respuestas permanecen durante muchos meses y retrasan la necesidad de una nueva línea. Por eso, la fase III debe interpretarse con las curvas completas de PFS y OS, medianas, HR, IC95%, tasas de supervivencia a puntos temporales y análisis de subgrupos.
Seguridad, limitaciones y qué debemos interpretar con cautela
La principal limitación de la evidencia disponible es que los resultados que justifican el avance a fase III proceden de un estudio fase I/II de un solo brazo. No existe una comparación aleatorizada que permita estimar cuánto del control observado se debe a ATG-022 frente a la historia natural de la enfermedad o a las características de los pacientes seleccionados.
La segunda limitación es el número de pacientes. La cohorte principal de 1,8 mg/kg con expresión moderada/alta incluye solo 30 personas. Un porcentaje de respuesta de 46,7% puede cambiar de forma importante con unos pocos eventos adicionales. La ORR confirmada de 40% es más robusta, pero sigue siendo una estimación derivada de una muestra pequeña.
La tercera limitación es la heterogeneidad de CLDN18.2. La expresión se mide mediante inmunohistoquímica y puede variar entre células tumorales y entre muestras. Todavía no está demostrado que una determinada intensidad de IHC prediga linealmente la respuesta al ADC. Los resultados en expresión baja y ultrabaja son prometedores, pero deben confirmarse prospectivamente.
La cuarta limitación es regulatoria. Breakthrough Therapy Designation del CDE/NMPA no equivale a aprobación. El objetivo de CLINCH-3 es generar la evidencia que podría respaldar una futura solicitud de autorización. Hasta que exista una decisión regulatoria positiva, ATG-022 debe considerarse investigacional en esta indicación.
La quinta limitación es la ausencia de resultados fase III. No existen todavía HR, IC95% ni medianas de PFS u OS de CLINCH-3 porque el estudio acaba de comenzar. Cualquier cifra de eficacia que se utilice hoy pertenece al programa fase I/II y no al ensayo pivotal recién iniciado.
Desde el punto de vista de seguridad, los datos disponibles son alentadores pero insuficientes para estimar acontecimientos raros. Los ADC pueden producir toxicidades relacionadas con el anticuerpo, el enlazador o la carga citotóxica, además de efectos asociados con la expresión de la diana en tejidos normales. La vigilancia de acontecimientos hematológicos, gastrointestinales, hepáticos, neurológicos y otros efectos específicos de la plataforma será importante durante el desarrollo.
También debe tenerse en cuenta el contexto terapéutico. CLINCH-3 estudia pacientes previamente tratados y compara ATG-022 con opciones citotóxicas de rescate. Los resultados no deben extrapolarse automáticamente a primera línea. Antengene desarrolla CLINCH-2 en primera línea en combinación con quimioterapia y un anti-PD-1, pero ese programa responde a otra pregunta clínica y continúa siendo investigacional.
Qué viene ahora
El siguiente paso es el reclutamiento y ejecución de CLINCH-3. El ensayo deberá confirmar si ATG-022 puede mejorar PFS y OS frente a la elección del investigador en aproximadamente 380 pacientes. La dimensión del estudio permitirá estimar con mayor precisión la eficacia y detectar toxicidades que no pueden evaluarse adecuadamente en una cohorte de 30 pacientes.
Será especialmente importante determinar si la actividad depende del nivel de CLDN18.2. Si el beneficio se mantiene en expresión moderada y baja, ATG-022 podría alcanzar una población más amplia que las estrategias que requieren expresión muy alta. Si el efecto se concentra en tumores con IHC 2+ ≥20%, la selección mediante anatomía patológica será un componente central del uso futuro.
La actividad en tumores de expresión baja también puede tener implicaciones para el desarrollo de ADC. Una diana que aparece en niveles relativamente bajos puede seguir siendo útil si el ADC tiene suficiente afinidad, internalización y potencia del payload. Sin embargo, la verdadera utilidad clínica solo podrá establecerse con resultados comparativos y seguimiento suficiente.
Otro punto crítico será la actividad en pacientes con enfermedad de la unión gastroesofágica y en distintos subgrupos clínicos. Las diferencias biológicas entre cáncer gástrico y GEJ pueden afectar expresión de CLDN18.2, microambiente y sensibilidad a tratamientos sistémicos. CLINCH-3 deberá aportar información para determinar si el beneficio es consistente en ambas localizaciones.
El desarrollo multirregional también será importante. Los datos iniciales se generaron principalmente en China y Australia, mientras la fase III pretende ampliar la evidencia. La confirmación internacional permitirá evaluar si el efecto se mantiene con diferentes poblaciones, prácticas clínicas y tratamientos posteriores.
Para ONKOS, el inicio de CLINCH-3 marca el paso de una señal prometedora a una prueba confirmatoria. ATG-022, un ADC dirigido a CLDN18.2, llega a fase III tras mostrar una ORR de 46,7%, ORR confirmada de 40% y DCR de 86,7% en 30 pacientes con expresión IHC 2+ ≥20% a la dosis recomendada de 1,8 mg/kg, con OS mediana aún no alcanzada tras 14,03 meses. También mostró actividad en expresión baja/ultrabaja, con ORR de 28,6%. Pero estos resultados proceden de fase I/II y no demuestran superioridad frente a un tratamiento estándar. CLINCH-3 deberá responder ahora la pregunta que realmente importa: si esa actividad se convierte en una mejora significativa de supervivencia libre de progresión y supervivencia global frente a tratamiento elegido por el investigador. ATG-022 tiene Breakthrough Therapy Designation en China, pero continúa siendo investigacional y no está aprobado para esta indicación.