La noticia y por qué importa
El ensayo fase II PARADIGM, publicado el 3 de septiembre de 2026 en The New England Journal of Medicine, aporta evidencia aleatorizada de que una combinación considerada menos intensiva puede superar a la quimioterapia de inducción convencional en un grupo de adultos con leucemia mieloide aguda (AML) recién diagnosticada que, hasta ahora, se consideraba candidato a tratamiento intensivo.
En 172 pacientes, azacitidina más venetoclax produjo una supervivencia libre de eventos (EFS) mediana de 14,5 meses frente a 6,2 meses con quimioterapia de inducción intensiva. El hazard ratio para recaída, fracaso del tratamiento o muerte fue 0,57 (IC95% 0,39–0,84; p=0,002), lo que corresponde a una reducción relativa aproximada del 43% en el riesgo del evento compuesto durante el seguimiento.
El resultado es relevante porque cuestiona una división histórica en AML: quimioterapia intensiva para pacientes considerados aptos y azacitidina más venetoclax principalmente para quienes no pueden tolerarla. PARADIGM evaluó directamente esa combinación menos intensiva en pacientes que sí eran elegibles para inducción, y encontró una ventaja significativa en EFS junto con menor carga hospitalaria y menos infecciones y hemorragias graves durante las primeras fases del tratamiento.
La señal debe interpretarse con precisión. El estudio fue fase II, abierto y relativamente pequeño; no fue diseñado ni potenciado para demostrar una diferencia en supervivencia global. La supervivencia global mediana fue de 21,5 meses con azacitidina-venetoclax y 18,0 meses con inducción intensiva, sin demostrarse una diferencia estadísticamente significativa. Además, la población excluyó determinados subgrupos moleculares para los que existen estrategias dirigidas específicas. Por ello, los resultados son potencialmente transformadores, pero no justifican sustituir automáticamente la inducción intensiva en todos los pacientes con AML recién diagnosticada.
El estudio, tratamiento o avance en profundidad
PARADIGM (NCT04801797) fue un ensayo multicéntrico, abierto, aleatorizado y de fase II que comparó azacitidina más venetoclax con quimioterapia de inducción convencional en adultos con AML recién diagnosticada que eran considerados aptos para recibir inducción intensiva. El estudio se realizó en nueve centros de Estados Unidos y aleatorizó a 172 participantes, 86 por grupo. La mediana de edad fue de 64 años y aproximadamente 72% de los pacientes presentaba enfermedad de riesgo adverso según la clasificación ELN 2022.
Los investigadores excluyeron pacientes con fusiones de core binding factor, mutaciones de FLT3 y mutaciones de NPM1 en menores de 60 años. Estas exclusiones son importantes porque esos subgrupos pueden tener biología y estrategias terapéuticas específicas que no deben extrapolarse a partir de PARADIGM. La población estudiada, por tanto, estuvo enriquecida para AML de riesgo menos favorable y no representa toda la diversidad molecular de la enfermedad.
El brazo experimental recibió azacitidina, un agente hipometilante, combinada con venetoclax, un inhibidor oral de BCL-2. Venecoclax bloquea una proteína antiapoptótica que ayuda a mantener la supervivencia de las células leucémicas. Al inhibir BCL-2, aumenta la predisposición de los blastos mieloides a entrar en apoptosis. Azacitidina modifica la actividad de genes mediante mecanismos relacionados con la metilación del ADN y ejerce actividad antileucémica. La combinación explota una vulnerabilidad apoptótica de las células AML y se ha convertido en un tratamiento establecido para pacientes que no pueden recibir quimioterapia intensiva.
El brazo control recibió inducción intensiva convencional, basada en citarabina combinada con idarubicina o daunorrubicina, según la práctica estándar. En pacientes con AML secundaria o relacionada con tratamiento previo también podía utilizarse daunorrubicina y citarabina liposomal, conocida como CPX-351. El objetivo primario fue la supervivencia libre de eventos, definida por recaída, fracaso del tratamiento o muerte.
El estudio fue liderado por Amir T. Fathi, MD, director del programa de leucemia del Mass General Brigham Cancer Institute. Entre los autores se encuentran Alexander E. Perl, Geoffrey G. Fell, Brian A. Jonas, Brittany K. Ragon, Alice S. Mims, Uma Borate, Gabriel N. Mannis, Karen Quillen, Maximilian Stahl, Brandon J. Aubrey, Paul Koller, Andrew S. Artz, Monzr M. Al Malki, Anthony S. Stein, Guido Marcucci, Mary Linton B. Peters, Timothy A. Graubert, Peter Westervelt, Philip C. Amrein, Hanno R. Hock, Andrew M. Brunner, Gabriela Hobbs, Rupa Narayan, Michelle H. Lee, Peter G. Miller, Alyssa L. Watson, Richard Hao, Abigail C. Marola, Jennifer Lombardi-Story, Shilton Dhaver, Yi-Bin Chen, Matthew J. Weinstock, Andrew H. Matthews, Ian McGovern, Brent L. Wood, Christopher S. Hourigan, Donna S. Neuberg, Areej El-Jawahri e Ibrahim Aldoss.
El patrocinio incluyó financiación de AbbVie y otros apoyos académicos. El registro oficial de ClinicalTrials.gov identifica a AbbVie como patrocinador financiero y describe el estudio como una comparación aleatorizada de fase II entre venetoclax más azacitidina y los regímenes de inducción convencionales.
Los resultados y su significado clínico
Después de una mediana de seguimiento de 21,9 meses, la EFS mediana fue de 14,5 meses con azacitidina más venetoclax frente a 6,2 meses con inducción intensiva. El HR fue 0,57 (IC95% 0,39–0,84; p=0,002). Un HR de 0,57 significa que la tasa instantánea de recaída, fracaso del tratamiento o muerte fue aproximadamente 43% menor en el grupo de azacitidina-venetoclax durante el periodo analizado. El intervalo de confianza no incluye 1 y el valor de p respalda una diferencia estadísticamente significativa.
La magnitud absoluta también importa: la diferencia entre medianas fue de 8,3 meses. En una enfermedad de evolución rápida como AML, prolongar el periodo hasta recaída, fracaso o muerte en este orden puede tener consecuencias importantes para la posibilidad de consolidar la respuesta, llegar a trasplante alogénico y reducir la necesidad de tratamientos de rescate.
La tasa de remisión completa o respuesta equivalente fue de aproximadamente 78% con azacitidina-venetoclax frente a 53% con inducción intensiva. Además, 60% de los pacientes del grupo azacitidina-venetoclax llegó posteriormente a trasplante hematopoyético frente a 40% en el grupo de inducción. Este dato es especialmente relevante porque el trasplante alogénico continúa siendo una estrategia potencialmente curativa para una proporción de pacientes con AML de riesgo intermedio o adverso que alcanzan una respuesta suficiente.
El menor tiempo de hospitalización inicial constituye otro hallazgo clínicamente significativo. Durante los primeros 30 días, los pacientes tratados con azacitidina-venetoclax pasaron una media de 12,5 días en el hospital frente a 27,3 días con inducción intensiva. La diferencia de casi 15 días representa una reducción importante de la exposición hospitalaria, con potencial impacto sobre infecciones, complicaciones, utilización de recursos y calidad de vida.
La supervivencia global no mostró una diferencia concluyente. La mediana fue de 21,5 meses con azacitidina-venetoclax frente a 18,0 meses con inducción intensiva. El estudio no estaba diseñado con potencia suficiente para detectar una diferencia de OS y, además, algunos pacientes recibieron posteriormente el tratamiento del otro grupo como terapia de rescate. Por ello, no es correcto interpretar la ausencia de diferencia estadística en OS como evidencia de equivalencia definitiva, pero tampoco como demostración de superioridad en supervivencia.
El beneficio de EFS es particularmente interesante en una población donde 72% tenía enfermedad de riesgo adverso según ELN 2022. Esto sugiere que la estrategia puede ser especialmente útil en adultos mayores o en pacientes con biología desfavorable que todavía son considerados aptos para tratamiento intensivo. Sin embargo, el resultado no identifica un biomarcador simple que permita predecir quién obtendrá el mayor beneficio.
El mecanismo de venetoclax aporta una dimensión de medicina de precisión. La dependencia de BCL-2 puede variar según el estado metabólico y molecular de las células leucémicas. Se sabe que determinadas alteraciones, como mutaciones IDH, pueden asociarse con mayor sensibilidad a esquemas basados en venetoclax, mientras que otras características pueden favorecer resistencia. PARADIGM no fue diseñado para establecer un biomarcador predictivo definitivo, pero sus resultados refuerzan la necesidad de integrar biología molecular, riesgo ELN y vulnerabilidad apoptótica en la selección terapéutica.
Seguridad, limitaciones y qué debemos interpretar con cautela
Una de las diferencias más claras entre las estrategias fue la toxicidad temprana. Las infecciones de grado 3 o superior ocurrieron en 28% de los pacientes tratados con azacitidina-venetoclax frente a 41% con inducción intensiva. La hemorragia de grado 3 o superior se observó en 2% frente a 12%, respectivamente. Estos datos indican una reducción relevante de algunas complicaciones graves durante el periodo inicial de tratamiento.
La diferencia de hospitalización refuerza ese hallazgo. En los primeros 30 días, la combinación menos intensiva requirió casi la mitad de días de hospitalización que la inducción convencional. Además, ningún paciente del grupo azacitidina-venetoclax requirió ingreso en cuidados intensivos durante ese periodo, frente a aproximadamente 10% en el grupo de inducción intensiva.
Sin embargo, azacitidina-venetoclax no debe describirse como una terapia libre de toxicidad. La mielosupresión, las infecciones y la necesidad de vigilancia hematológica continúan siendo aspectos centrales del manejo. La intensidad reducida de la quimioterapia no elimina el riesgo de neutropenia prolongada ni la necesidad de profilaxis y soporte transfusional cuando corresponda.
La primera limitación es el tamaño de la muestra: solo 172 pacientes fueron aleatorizados. Aunque la diferencia de EFS fue estadísticamente significativa, un ensayo de esta dimensión tiene capacidad limitada para establecer efectos en subgrupos y supervivencia global.
La segunda es el diseño abierto. Los pacientes e investigadores conocían la asignación del tratamiento y no hubo una revisión central ciega de todos los desenlaces. Esto puede influir en determinadas decisiones clínicas, aunque el objetivo primario de EFS tiene componentes objetivos importantes como recaída y muerte.
La tercera es la selección molecular. Se excluyeron pacientes con fusiones de core binding factor, mutaciones FLT3 y determinados casos de NPM1. No debe extrapolarse el resultado a esos grupos, especialmente porque existen terapias dirigidas y estrategias específicas que forman parte del estándar moderno de AML.
La cuarta limitación es que el ensayo no fue diseñado para demostrar superioridad en supervivencia global. La EFS mejoró claramente, pero la OS fue similar. Parte de la explicación puede ser el uso de tratamientos cruzados o de rescate después de recaída. Por tanto, el beneficio clínico debe entenderse principalmente como una mayor duración del control de la enfermedad y una menor carga inicial de tratamiento, no como una supervivencia prolongada demostrada.
Qué viene ahora
El resultado de PARADIGM plantea una pregunta importante para el futuro de la AML: si azacitidina-venetoclax puede convertirse en una alternativa inicial para una proporción más amplia de pacientes que tradicionalmente reciben inducción intensiva. Antes de modificar de forma generalizada las guías, será necesario confirmar los hallazgos en estudios fase III más grandes y con integración de las terapias dirigidas actualmente disponibles.
Los subgrupos moleculares serán fundamentales. FLT3-mutado y NPM1-mutado fueron excluidos de PARADIGM y necesitan estudios específicos que combinen venetoclax con inhibidores dirigidos, como gilteritinib en FLT3. También será necesario definir el papel de venetoclax en AML de riesgo favorable, en pacientes más jóvenes y en aquellos que reciben terapias dirigidas durante inducción y consolidación.
El trasplante constituye otro aspecto importante. Que 60% de los pacientes tratados con azacitidina-venetoclax alcanzara trasplante frente a 40% con inducción intensiva sugiere que una estrategia menos tóxica puede facilitar la llegada de más pacientes a una intervención potencialmente curativa. Sin embargo, el estudio no demuestra que el mayor acceso al trasplante sea por sí mismo la causa de la mejor EFS; es un resultado asociado dentro de una estrategia terapéutica completa.
También será importante estudiar la enfermedad mínima residual (MRD). La profundidad de la respuesta y la persistencia de células leucémicas residuales pueden ayudar a identificar qué pacientes tienen mayor probabilidad de recaída y cuáles podrían beneficiarse de consolidación o trasplante. La integración de MRD, genómica y respuesta clínica puede convertir la estrategia en un tratamiento más individualizado.
Desde la perspectiva de la práctica clínica, PARADIGM no elimina la quimioterapia intensiva. Más bien abre la posibilidad de que la frontera entre pacientes “aptos” y “no aptos” deje de depender únicamente de la capacidad física para tolerar una inducción agresiva. Un paciente de 65 o 70 años con AML de riesgo adverso puede ser físicamente apto para quimioterapia intensiva, pero eso no significa necesariamente que sea la estrategia que maximice su beneficio global.
Para ONKOS, el mensaje central es que azacitidina más venetoclax, una combinación originalmente consolidada para pacientes que no podían recibir inducción intensiva, mostró en PARADIGM una EFS significativamente más larga que la quimioterapia intensiva en adultos seleccionados que sí eran candidatos a inducción. La diferencia —14,5 frente a 6,2 meses, HR 0,57— se acompañó de menos infecciones y hemorragias graves y de una reducción marcada de la hospitalización inicial. El resultado es suficientemente importante para cuestionar el paradigma tradicional, pero todavía requiere confirmación en estudios mayores y no debe extrapolarse a subgrupos moleculares excluidos. La próxima etapa será definir qué pacientes con AML pueden beneficiarse de una estrategia menos intensiva sin sacrificar la posibilidad de curación.
Referencias
Fathi AT, Perl AE, Fell GG, Jonas BA, Ragon BK, Mims AS, Borate U, Mannis GN, Quillen K, Stahl M, Aubrey BJ, Koller P, Artz AS, Al Malki MM, Stein AS, Marcucci G, Peters MLB, Graubert TA, Westervelt P, Amrein PC, Hock HR, Brunner AM, Hobbs G, Narayan R, Lee MH, Miller PG, Watson AL, Hao R, Marola AC, Lombardi-Story J, Dhaver S, Chen YB, Weinstock MJ, Matthews AH, McGovern I, Wood BL, Hourigan CS, Neuberg D, El-Jawahri A, Aldoss I. “Azacitidine–Venetoclax or Induction Chemotherapy for Acute Myeloid Leukemia.” New England Journal of Medicine. 2026;395(9):845–858. Publicado el 3 de septiembre de 2026. DOI: 10.1056/NEJMoa2602804.
ClinicalTrials.gov. PARADIGM, NCT04801797. “A Phase 2 Randomized Study Comparing Venetoclax and Azacitidine to Induction Chemotherapy for Newly Diagnosed Fit Adults With Acute Myeloid Leukemia.” Ensayo multicéntrico, aleatorizado y abierto de fase II.
Mass General Brigham. “Mass General Brigham-led trial shows a less-intensive drug combination is more effective in treating AML.” 2 de septiembre de 2026. Comunicado institucional sobre los resultados de PARADIGM, incluyendo EFS, hospitalización, trasplante y limitaciones de supervivencia global.
El estudio recibió financiación de AbbVie y otros apoyos académicos. Los resultados corresponden a una población seleccionada de adultos con AML recién diagnosticada elegibles para inducción intensiva y no deben extrapolarse automáticamente a los subgrupos moleculares excluidos.