La noticia y por qué importa
Los resultados del fase III HORIZON-CRC-01 sitúan a trastuzumab rezetecan como una nueva estrategia dirigida para pacientes con cáncer colorrectal avanzado HER2 positivo, RAS/RAF wild-type y enfermedad refractaria a quimioterapia. En el estudio, presentado en el Congreso Anual de ASCO 2026, el conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) dirigido contra HER2 redujo de forma significativa el riesgo de progresión o muerte frente a las opciones estándar disponibles para pacientes que ya habían progresado después del tratamiento de segunda línea.
Con una mediana de seguimiento de 9,6 meses, la supervivencia libre de progresión (PFS) evaluada por un comité independiente fue de 5,5 meses con trastuzumab rezetecan frente a 2,8 meses con tratamiento estándar. El hazard ratio fue 0,33 (IC95% 0,21–0,53; p<0,0001), lo que corresponde a una reducción relativa aproximada del 67% en la tasa instantánea de progresión o muerte durante el periodo analizado.
El resultado es especialmente relevante porque procede de un ensayo aleatorizado de fase III y porque la población corresponde a una situación terapéutica en la que las alternativas disponibles después de la progresión a tratamientos estándar tienen una actividad limitada. Sin embargo, los datos de supervivencia global todavía son inmaduros y el estudio se realizó en China, por lo que la magnitud del beneficio debe confirmarse con un seguimiento más prolongado y en poblaciones más diversas.
El estudio, tratamiento y mecanismo en profundidad
HORIZON-CRC-01 (NCT06199973) fue un ensayo fase III, abierto, multicéntrico y aleatorizado que incluyó pacientes con cáncer colorrectal avanzado HER2 positivo, RAS/RAF wild-type y progresión después del tratamiento estándar de segunda línea. Los pacientes fueron asignados en una proporción 2:1 a trastuzumab rezetecan o tratamiento estándar elegido por el investigador.
El brazo experimental recibió trastuzumab rezetecan a 4,8 mg/kg por vía intravenosa cada tres semanas. El brazo control podía recibir TAS-102 (trifluridina/tipiracilo), fruquintinib o regorafenib, tres opciones utilizadas en la práctica para enfermedad colorrectal avanzada previamente tratada. La aleatorización se estratificó según la intensidad de expresión de HER2 —IHC 3+ frente a IHC 2+/ISH positivo— y el estado funcional ECOG.
El criterio principal fue PFS evaluada mediante RECIST 1.1 por un comité independiente. La supervivencia global (OS) fue un criterio secundario clave. En el corte de datos del 31 de octubre de 2025 se habían asignado 130 pacientes: 86 a trastuzumab rezetecan y 44 al tratamiento estándar. El 70,8% presentaba HER2 IHC 3% y el 57,7% tenía ECOG 1.
Trastuzumab rezetecan, también conocido como SHR-A1811, es un ADC diseñado para reconocer HER2 y transportar un agente citotóxico directamente hacia las células tumorales que expresan la diana. La lógica terapéutica es combinar la especificidad biológica del anticuerpo con la capacidad citotóxica del fármaco unido. Una vez que el ADC se une a HER2 y es internalizado, el componente citotóxico puede liberarse dentro de la célula y provocar daño que conduce a muerte celular.
El desarrollo de esta plataforma ya había mostrado actividad en estudios iniciales. En un fase I publicado en Journal of Clinical Oncology, trastuzumab rezetecan produjo en 37 pacientes con cáncer colorrectal HER2 positivo una ORR de 40,5%, una PFS mediana de 9,5 meses y una OS mediana de 22,7 meses. Estos datos eran preliminares y procedían de un estudio no comparativo; HORIZON-CRC-01 aporta ahora evidencia aleatorizada frente a tratamiento estándar.
El biomarcador es fundamental. En este estudio no basta con que el tumor sea HER2 positivo: la población seleccionada debía presentar además RAS y RAF wild-type. Esta selección responde a la biología conocida del cáncer colorrectal HER2 positivo, donde las alteraciones activadoras de la vía RAS/RAF pueden modificar la dependencia tumoral de HER2 y afectar la eficacia de estrategias dirigidas contra esta vía.
Los resultados y su significado clínico
La PFS por revisión independiente fue de 5,5 meses con trastuzumab rezetecan frente a 2,8 meses con tratamiento estándar. El HR de 0,33 significa que, durante el seguimiento disponible, la tasa instantánea de progresión o muerte fue aproximadamente un 67% menor en el grupo tratado con el ADC. El IC95% de 0,21–0,53 no cruza 1 y el valor p fue inferior a 0,0001.
El análisis realizado por los investigadores fue concordante: la PFS mediana fue de 5,6 frente a 2,8 meses, con HR 0,31 (IC95% 0,20–0,50; p<0,0001). La consistencia entre la evaluación independiente y la del investigador refuerza la señal de eficacia.
La tasa de respuesta objetiva también fue claramente superior. Según revisión independiente, 35 de 86 pacientes (40,7%; IC95% 30,2–51,8) respondieron al trastuzumab rezetecan, frente a 2 de 44 (4,5%; IC95% 0,6–15,5) con tratamiento estándar. La diferencia absoluta de tasas fue de 36,2 puntos porcentuales.
La duración mediana de respuesta evaluada independientemente fue de 4,4 meses con el ADC frente a 3,4 meses con el tratamiento estándar. La evaluación del investigador produjo una duración mediana de 5,8 frente a 1,4 meses. Estos datos sugieren que el beneficio no se limita a obtener respuestas iniciales, aunque la duración sigue siendo relativamente corta y el seguimiento aún es limitado.
La OS requiere una interpretación mucho más prudente. En el momento del análisis, la mediana de supervivencia global no se había alcanzado en ninguno de los dos grupos. El HR fue 0,77 (IC95% 0,35–1,73; p=0,2651), una estimación numéricamente favorable al ADC pero con un intervalo amplio que incluye tanto ausencia de beneficio como posibles beneficios relevantes. Por ello, estos datos no permiten afirmar todavía que trastuzumab rezetecan prolongue la supervivencia global.
La importancia clínica del resultado reside principalmente en la PFS y la respuesta tumoral obtenidas en un ensayo aleatorizado. No debe interpretarse como una demostración de que el ADC es superior a todas las terapias HER2 disponibles en cualquier línea de tratamiento. Tampoco existe evidencia cabeza a cabeza suficiente para determinar cómo debe secuenciarse frente a otras estrategias dirigidas contra HER2.
Seguridad, limitaciones y qué debemos interpretar con cautela
La toxicidad debe formar parte de la interpretación del beneficio. Los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 o superior ocurrieron en el 48,8% de los pacientes que recibieron trastuzumab rezetecan y en el 50,0% de quienes recibieron tratamiento estándar. No se comunicaron discontinuaciones del tratamiento por acontecimientos adversos relacionados con la terapia.
Sin embargo, se produjeron dos muertes relacionadas con el tratamiento en el grupo del ADC, ambas en el contexto de acontecimientos graves: una por shock séptico y otra por mielosupresión. Esto impide describir el perfil de seguridad como trivial y subraya la necesidad de monitorizar toxicidad hematológica e infecciosa en pacientes muy tratados previamente.
Una limitación importante es el tamaño de la población: 130 pacientes fueron aleatorizados, 86 al ADC y 44 al control. Aunque el efecto sobre PFS es estadísticamente sólido, una muestra relativamente pequeña limita la precisión de algunos análisis secundarios y dificulta caracterizar acontecimientos adversos poco frecuentes.
También es importante considerar la población estudiada. El ensayo se realizó en China y los resultados pueden no representar completamente a pacientes de otras regiones con diferencias en genética tumoral, líneas previas, manejo de toxicidades y acceso a terapias HER2. El análisis futuro deberá determinar si el efecto se reproduce en cohortes internacionales.
Otra cuestión pendiente es la secuencia terapéutica. Los ADC dirigidos contra HER2 están modificando el tratamiento de tumores HER2 positivos en varios órganos, pero la eficacia puede depender de la intensidad de expresión, mecanismos de resistencia y tratamientos recibidos previamente. HORIZON-CRC-01 no responde por sí solo cuál es el mejor momento para utilizar trastuzumab rezetecan en relación con otras estrategias HER2.
Finalmente, el resultado positivo en PFS no equivale automáticamente a un beneficio en calidad de vida o supervivencia. La OS aún no está madura y el estudio publicado hasta ahora no permite establecer una ventaja definitiva en ese desenlace. En oncología avanzada, retrasar la progresión es clínicamente relevante, pero su valor final depende también de toxicidad, síntomas, calidad de vida y supervivencia.
Qué viene ahora
El siguiente paso será completar el seguimiento de HORIZON-CRC-01 para obtener resultados maduros de supervivencia global y caracterizar mejor la duración del beneficio. Será especialmente importante conocer si el efecto sobre PFS se mantiene con seguimiento prolongado y si aparece una diferencia consistente en OS.
También será necesario aclarar el papel del biomarcador. La combinación de HER2 positivo y RAS/RAF wild-type define una población molecular concreta. Los futuros análisis deberán explorar si existen diferencias entre tumores IHC 3+ y IHC 2+/ISH positivo, así como la influencia de diferentes patrones de expresión de HER2.
El desarrollo clínico de trastuzumab rezetecan ya se está extendiendo a líneas anteriores. Existen estudios que evalúan el ADC en combinación con quimioterapia y bevacizumab como tratamiento de primera línea en cáncer colorrectal HER2 positivo. Estos ensayos podrían determinar si la actividad observada en enfermedad refractaria puede trasladarse a etapas más tempranas.
La cuestión de la secuencia con otras terapias HER2 también será central. El cáncer colorrectal HER2 positivo está pasando de una estrategia basada principalmente en bloqueo dual de HER2 a un escenario en el que los ADC pueden aportar una carga citotóxica dirigida. Es posible que diferentes mecanismos tengan funciones complementarias, pero esa hipótesis requiere estudios comparativos.
En conjunto, HORIZON-CRC-01 proporciona evidencia fase III de que un ADC dirigido contra HER2 puede mejorar de forma marcada la PFS y la tasa de respuesta frente a las opciones estándar en cáncer colorrectal avanzado HER2 positivo y RAS/RAF wild-type después de quimioterapia. La magnitud del efecto —PFS de 5,5 frente a 2,8 meses y HR 0,33— es clínicamente relevante, pero todavía debe completarse la historia con datos maduros de OS, calidad de vida y seguimiento de seguridad.
Referencias
- Li J, Yuan Y, Liu T, et al. “Phase 3 trial of trastuzumab rezetecan vs standard of care (SOC) for chemotherapy-refractory, HER2-positive, advanced colorectal cancer (CRC).” Journal of Clinical Oncology. 2026;44(16_suppl):3505. ASCO Annual Meeting 2026. NCT06199973.
- Li J, et al. “Trastuzumab Rezetecan in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Expressing Advanced Gastric Cancer or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma and Colorectal Cancer: A Multicenter, Open-Label, Phase I Trial.” Journal of Clinical Oncology. 2026;44(13):1225–1237. DOI: 10.1200/JCO-25-00716.
- ClinicalTrials.gov. HORIZON-CRC-01, NCT06199973. Patrocinador: Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd.