La noticia y por qué importa
Los resultados actualizados del ensayo fase II NEST aportan una señal relevante para uno de los problemas más difíciles de la inmuno-oncología colorrectal: conseguir que tumores de colon con reparación competente del ADN y estabilidad de microsatélites (pMMR/MSS), que históricamente responden poco a los inhibidores de puntos de control en enfermedad avanzada, sean sensibles a inmunoterapia antes de la cirugía.
El estudio evaluó botensilimab más balstilimab como tratamiento neoadyuvante en pacientes con cáncer de colon resecable. La nueva publicación revisada por pares, aparecida el 26 de agosto de 2026 en Clinical Cancer Research, incorpora seguimiento más prolongado, análisis de ADN tumoral circulante (ctDNA) y caracterización del microambiente inmunitario.
En los 22 tumores pMMR/MSS evaluables, 59% alcanzó una respuesta patológica, 41% una respuesta patológica mayor —definida como al menos 90% de regresión tumoral— y 32% una respuesta patológica completa. A la fecha de corte del 31 de marzo de 2026 no se habían observado recurrencias colorrectales, con una mediana de seguimiento de 32,2 meses para NEST-1 y 23,5 meses para NEST-2.
El dato es especialmente llamativo porque aproximadamente 85% de los cánceres de colon localizados son pMMR/MSS y, a diferencia de los tumores dMMR/MSI-H, no suelen responder de manera consistente al bloqueo de PD-1 en enfermedad metastásica. NEST plantea que el contexto neoadyuvante puede ser diferente: el tumor primario, los ganglios de drenaje y un microambiente inmunitario intacto siguen presentes cuando se administra la inmunoterapia, lo que podría facilitar una respuesta más profunda.
Pero el resultado no debe confundirse con una demostración de eficacia definitiva. NEST es un estudio pequeño, de un solo brazo y sin comparador. La ausencia de recurrencias durante el seguimiento disponible es alentadora, pero no establece todavía que botensilimab más balstilimab reduzca la recurrencia o mejore la supervivencia frente a cirugía y quimioterapia estándar.
El estudio, tratamiento o avance en profundidad
NEST incluyó dos cohortes neoadyuvantes. NEST-1 administró una dosis de botensilimab de 75 mg/m² junto con balstilimab 240 mg/m² cada dos semanas durante dos dosis. NEST-2 utilizó el mismo esquema de botensilimab, pero extendió balstilimab a cuatro dosis. El objetivo fue estudiar si una exposición inmunológica algo más prolongada podía aumentar la profundidad de respuesta antes de la resección.
El estudio incluyó 26 tumores evaluables: 22 pMMR/MSS y cuatro MSI-H. Los participantes tenían cáncer colorrectal localizado y eran candidatos a cirugía. Dos pacientes de NEST-1 no fueron evaluables para el análisis principal, uno por cáncer rectal tratado con escisión local y otro porque se descubrió enfermedad pulmonar metastásica oculta.
Botensilimab es un anticuerpo anti-CTLA-4 de nueva generación con una región Fc modificada para aumentar determinadas funciones efectoras inmunitarias. El bloqueo de CTLA-4 puede aumentar la activación y expansión de células T y modificar el equilibrio entre células T efectoras y reguladoras dentro del tumor. La modificación Fc pretende potenciar la eliminación de células inmunosupresoras y mejorar la activación inmune.
Balstilimab es un anticuerpo dirigido contra PD-1. Al bloquear PD-1, intenta restaurar la actividad de linfocitos T que han desarrollado un estado funcionalmente agotado frente al tumor. La combinación ataca dos puntos diferentes del control inmunitario: CTLA-4, más relacionado con activación y primado de células T, y PD-1, relacionado con la actividad de células T dentro del microambiente tumoral.
La administración antes de la cirugía es una parte central de la hipótesis. En enfermedad localizada, el tumor primario todavía contiene una gran cantidad de antígenos y mantiene conexiones con los ganglios linfáticos regionales. El tratamiento neoadyuvante puede exponer el sistema inmunitario a esa fuente de antígenos mientras la enfermedad todavía está presente y potencialmente generar una respuesta sistémica contra micrometástasis.
El ensayo fue investigador-iniciado y contó con participación de investigadores de University of California San Diego, Memorial Sloan Kettering Cancer Center y otros centros. Entre los investigadores asociados al programa NEST se encuentran Mark J. Jafari, Peter M. Kasi, Emily Hissong, Shaheen Khan, Uma Khan, Antonio J. Pigazzi y colaboradores. El estudio está registrado como NCT05571293.
La publicación actual es importante porque transforma una señal comunicada previamente en congresos en un análisis revisado por pares con mayor seguimiento. Los primeros datos de NEST habían mostrado que incluso algunos tumores MSS podían experimentar regresión patológica tras inmunoterapia dual; ahora la experiencia acumulada permite evaluar la durabilidad del control y añadir biomarcadores dinámicos como ctDNA.
Los resultados y su significado clínico
Entre los 22 tumores pMMR/MSS evaluables, 13 pacientes, 59%, presentaron algún grado de respuesta patológica. Nueve, 41%, alcanzaron respuesta patológica mayor y siete, 32%, respuesta patológica completa. Estos porcentajes son importantes porque una respuesta patológica profunda después de un tratamiento breve puede indicar una reducción marcada de la carga tumoral viable antes de la cirugía.
La respuesta no fue exclusiva de tumores con alta inestabilidad de microsatélites. En los cuatro tumores MSI-H evaluables también se observó una respuesta profunda, pero la principal novedad de NEST está en la actividad dentro de los 22 tumores pMMR/MSS, la población históricamente más difícil para inmunoterapia.
El ctDNA aporta una segunda capa de información. En 88% de los pacientes evaluables se produjo aclaramiento del ADN tumoral circulante antes de la cirugía. La eliminación de ctDNA se considera una señal de reducción de enfermedad molecular detectable y, en cáncer colorrectal, se está estudiando como marcador de enfermedad residual y riesgo de recaída. Sin embargo, en NEST todavía no existe tamaño muestral suficiente para demostrar que el aclaramiento de ctDNA prediga supervivencia individual de forma definitiva.
El resultado más llamativo es la ausencia de recurrencias observadas hasta la fecha de corte del 31 de marzo de 2026. La mediana de seguimiento fue 32,2 meses para NEST-1 y 23,5 meses para NEST-2. Este periodo es suficientemente largo para que el dato sea clínicamente interesante, pero sigue siendo insuficiente para concluir que el tratamiento previene la recaída a largo plazo.
La duración del seguimiento también varía entre cohortes. NEST-1 fue iniciado antes y tiene una observación más prolongada, mientras NEST-2 incorporó pacientes posteriormente. La ausencia de recurrencias en ambas cohortes es coherente con la señal de respuesta patológica, pero el estudio no tiene potencia para demostrar una diferencia de supervivencia.
El hallazgo tiene especial importancia para la estrategia de inmunoterapia en enfermedad localizada. En lugar de reservar los inhibidores de puntos de control para pacientes con enfermedad metastásica o biomarcadores dMMR/MSI-H, NEST explora si una combinación inmunológica más potente puede convertir una población pMMR/MSS en candidata a inmunoterapia curativa.
La publicación también aporta datos del microambiente tumoral que sugieren cambios en la composición y activación de células inmunitarias después del tratamiento. Estos análisis buscan explicar por qué algunos tumores MSS responden y otros no. El objetivo futuro es encontrar biomarcadores capaces de seleccionar a los pacientes que realmente necesitan inmunoterapia neoadyuvante.
Seguridad, limitaciones y qué debemos interpretar con cautela
La principal limitación es el tamaño. NEST reúne solo 26 tumores evaluables, 22 de ellos pMMR/MSS. Con una muestra tan pequeña, incluso una ausencia completa de recurrencias puede cambiar cuando se incorporen más pacientes o aparezcan eventos tardíos.
La segunda limitación es el diseño de un solo brazo. No existe un grupo contemporáneo sometido únicamente a cirugía ni una comparación directa con quimioterapia perioperatoria. Por tanto, no puede calcularse un hazard ratio para supervivencia libre de enfermedad ni atribuir causalmente la ausencia de recurrencias al tratamiento.
La tercera es la selección de pacientes. Los participantes eran candidatos a cirugía y fueron evaluados en centros con experiencia en inmunoterapia y cáncer colorrectal. El resultado podría no reproducirse de la misma manera en una población menos seleccionada o con comorbilidades diferentes.
La toxicidad inmunomediada también debe considerarse. El bloqueo simultáneo de CTLA-4 y PD-1 puede producir diarrea, colitis, hepatitis, endocrinopatías y otros eventos inmunitarios. En los datos iniciales de NEST, no se observaron toxicidades grado 4 y los eventos grado 3 fueron principalmente diarrea/colitis y fiebre. La diarrea/colitis se resolvió con corticoides con o sin terapia anti-TNFα en los casos que la presentaron. El tratamiento neoadyuvante debe mantener un balance especialmente favorable porque se administra a pacientes potencialmente curables mediante cirugía.
El ctDNA tampoco debe interpretarse como una prueba definitiva de curación. El aclaramiento molecular antes de cirugía es una señal prometedora, pero la sensibilidad del ensayo, el momento de la extracción y la cantidad de ADN tumoral circulante pueden afectar el resultado. Se necesitan cohortes mucho mayores y seguimiento prolongado para demostrar su valor predictivo.
Finalmente, la respuesta patológica completa es un marcador intermedio. Aunque se asocia con mejores resultados en diferentes tumores, no equivale automáticamente a supervivencia libre de enfermedad prolongada. NEST necesita seguimiento y, sobre todo, confirmación en un estudio comparativo.
Qué viene ahora
El principal siguiente paso es ROBBIN, el fase III global que Agenus planea iniciar en 2027 para evaluar botensilimab más balstilimab en cáncer de colon MSS/pMMR resecable con intención curativa. La justificación del ensayo proviene directamente de NEST y de otros datos de botensilimab/balstilimab en enfermedad avanzada.
ROBBIN será mucho más importante para la práctica clínica porque permitirá comparar la estrategia experimental con el tratamiento estándar y determinar si la profundidad de respuesta neoadyuvante se traduce en menos recurrencias y mayor supervivencia libre de enfermedad.
Los biomarcadores serán igualmente decisivos. Si solo una fracción de los tumores MSS responde profundamente, identificar sus características antes del tratamiento podría evitar exponer a pacientes no respondedores a una inmunoterapia potencialmente tóxica. El ctDNA, la infiltración de linfocitos T, la composición del estroma y las características moleculares del tumor son candidatos para esa selección.
También será necesario definir la duración óptima del tratamiento. NEST-2 extendió la exposición a balstilimab y mostró mayores tasas de respuesta patológica que NEST-1, aunque la comparación no fue aleatorizada y las cohortes son pequeñas. No puede concluirse que cuatro dosis sean mejores que dos sin un estudio diseñado para responder esa pregunta.
Para ONKOS, NEST es una señal especialmente interesante porque intenta romper una de las barreras más persistentes de la inmunoterapia colorrectal: la resistencia de los tumores MSS. El dato más importante no es simplemente que haya respuestas, sino que una combinación de CTLA-4 y PD-1 consiguió respuestas patológicas profundas en una población pMMR/MSS y mantuvo a los pacientes sin recurrencia durante el seguimiento disponible. Pero la evidencia todavía es de fase II, pequeña y no comparativa. El verdadero cambio de práctica dependerá de ROBBIN y de demostrar que esta estrategia mejora la supervivencia libre de enfermedad sin añadir una toxicidad que anule su beneficio.
Referencias
Hissong E, Jafari MD, Khan S, Kasi PM, Guniganti P, Ocean AJ, Siolas D, Yeo H, Khan U, Pigazzi A, et al. “Neoadjuvant botensilimab/balstilimab for localized mismatch repair proficient and deficient colon cancer: Results of the NEST phase 2 clinical trial.” Clinical Cancer Research. Publicado el 26 de agosto de 2026.
Kasi PM, Jafari MD, Yeo H, Lowenfeld L, Khan U, Nguyen A, Siolas D, Swed B, Khan S, Wood M, et al. “Neoadjuvant botensilimab plus balstilimab in resectable mismatch repair proficient and deficient colorectal cancer: NEST-1 clinical trial.” Journal of Clinical Oncology. 2024;42:117. DOI: 10.1200/JCO.2024.42.3_suppl.117.
Hissong E, Jafari MD, Khan S, et al. “Neoadjuvant botensilimab (BOT) plus balstilimab (BAL) in resectable mismatch repair proficient (pMMR) and deficient (dMMR) colorectal cancer (CRC): NEST clinical trial update.” Journal of Clinical Oncology. 2025;43:207. DOI: 10.1200/JCO.2025.43.4_suppl.207.
ClinicalTrials.gov. NEST, NCT05571293. Ensayo fase II de botensilimab más balstilimab como tratamiento neoadyuvante en cáncer colorrectal localizado resecable.
Agenus Inc. “Updated NEST Phase 2 Publication Reporting Deep Pathologic Responses and No Observed Recurrences with Neoadjuvant BOT+BAL in Resectable Colon Cancer.” 26 de agosto de 2026.
The ASCO Post / Clinical Cancer Research. Publicación revisada por pares y actualización del seguimiento del estudio NEST, incluidos ctDNA y análisis del microambiente inmunitario.
Los resultados son prometedores pero proceden de un estudio pequeño, de un solo brazo. La ausencia de recurrencias durante el seguimiento disponible no demuestra todavía una reducción comparativa del riesgo de recaída ni un beneficio de supervivencia.