La noticia y por qué importa
Los resultados presentados en la World Conference on Lung Cancer (WCLC) 2026 sitúan a zidesamtinib como una de las estrategias dirigidas más llamativas para el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) con alteración de ROS1. En la cohorte de pacientes sin tratamiento previo con un inhibidor de tirosina cinasa (TKI), el ensayo ARROS-1 alcanzó una tasa de respuesta objetiva (ORR) del 94% tras una mediana de seguimiento de 15,2 meses. De 94 pacientes evaluables, 88 respondieron y 14, equivalentes al 15%, alcanzaron respuesta completa.
La magnitud de la actividad es relevante porque ROS1 define un subtipo molecular poco frecuente pero altamente dependiente de la señalización de la tirosina cinasa. El reto no consiste únicamente en conseguir respuestas iniciales, sino en mantenerlas durante años y controlar la enfermedad en el sistema nervioso central, uno de los principales sitios de progresión en este tumor. En ARROS-1, el 90% de los pacientes permanecía libre de progresión a los 12 meses y la mediana de supervivencia libre de progresión (PFS) todavía no se había alcanzado.
La actividad intracraneal constituye otro elemento destacado. Los 10 pacientes con metástasis cerebrales medibles al inicio respondieron al tratamiento, y siete de ellos, el 70%, lograron una respuesta intracraneal completa. A los 12 meses, el 78% mantenía la respuesta intracraneal. Estos datos son alentadores, aunque proceden de un subgrupo muy pequeño.
La precisión regulatoria es fundamental. Zidesamtinib, comercializado como Jideytro, fue aprobado por la FDA en julio de 2026 para adultos con CPNM ROS1 positivo localmente avanzado o metastásico que ya recibieron al menos un ROS1-TKI. La utilización en primera línea que se analiza aquí no está aprobada en ningún país y continúa siendo investigacional. GSK anunció que utilizará estos datos para respaldar una solicitud suplementaria ante la FDA durante 2026.
El estudio, tratamiento o avance en profundidad
ARROS-1 (NCT05118789) es un estudio global, abierto y de fase I/II, patrocinado originalmente por Nuvalent y actualmente dentro de la cartera de GSK tras la adquisición de la compañía. El programa incluye cohortes de pacientes con CPNM ROS1 positivo en diferentes líneas de tratamiento. La cohorte presentada en WCLC 2026 corresponde a pacientes que no habían recibido previamente un ROS1-TKI.
La población de eficacia presentada incluyó 94 pacientes con enfermedad medible por revisión central independiente y que habían iniciado tratamiento antes del 15 de junio de 2025, permitiendo al menos nueve meses de seguimiento para valorar la duración de las respuestas. En total, 183 pacientes TKI-naive habían recibido zidesamtinib dentro del programa; el conjunto de seguridad a la dosis de 100 mg una vez al día incluyó 532 pacientes con CPNM ROS1 positivo tratados a través de las diferentes líneas del estudio. El corte de datos fue el 16 de abril de 2026.
Zidesamtinib es un TKI selectivo de ROS1 diseñado para inhibir la proteína de fusión ROS1 y cubrir un espectro amplio de mecanismos de resistencia. Su diseño también busca preservar actividad en el sistema nervioso central y evitar una inhibición significativa de TRK, una característica que puede ser relevante para reducir determinadas toxicidades neurológicas asociadas a inhibidores menos selectivos.
La alteración de ROS1 suele producirse mediante fusiones génicas que mantienen activado el dominio tirosina-cinasa. Esa señal promueve proliferación y supervivencia de las células tumorales. Los TKI dirigidos contra ROS1 bloquean esta señal y pueden producir respuestas profundas, pero la resistencia adquirida puede aparecer mediante nuevas alteraciones del dominio de la quinasa u otros mecanismos de escape.
El desarrollo de zidesamtinib se ha concentrado precisamente en esos problemas. En la población previamente tratada que sustentó su aprobación inicial, el fármaco mostró una ORR del 44% en 117 pacientes y actividad frente a tumores que habían recibido uno o más ROS1-TKI. También se observó actividad frente a determinadas mutaciones de resistencia, incluida G2032R. La nueva cohorte plantea una pregunta diferente: si un fármaco diseñado para cubrir resistencia y penetrar el sistema nervioso central puede producir un control especialmente profundo cuando se utiliza antes de que aparezca presión selectiva por un TKI previo.
El investigador principal de ARROS-1 es Alexander Drilon, MD, jefe del Early Drug Development Service del Memorial Sloan Kettering Cancer Center. La presentación de los datos de primera línea se realizó en un Presidential Symposium de WCLC 2026 en Seúl.
Los pacientes TKI-naive podían haber recibido hasta una línea previa de quimioterapia y/o inmunoterapia. El 27% había recibido quimioterapia previa y, dentro de ese grupo, el 17% también había recibido inmunoterapia. El 17% presentaba metástasis del sistema nervioso central al inicio según la revisión central independiente.
La dosis evaluada en esta cohorte fue 100 mg de zidesamtinib por vía oral una vez al día. El objetivo principal de la fase II fue la tasa de respuesta objetiva evaluada mediante revisión central independiente y RECIST 1.1. Entre los objetivos secundarios se incluyeron duración de respuesta, tiempo hasta respuesta, PFS, supervivencia global, actividad intracraneal, seguridad, farmacocinética y resultados comunicados por los pacientes.
Los resultados y su significado clínico
La ORR fue del 94%, con 88 respuestas entre 94 pacientes evaluables y un intervalo de confianza del 95% de 87% a 98%. El 15% alcanzó respuesta completa, equivalente a 14 pacientes. Una ORR de este nivel indica que la gran mayoría de los pacientes evaluables experimentó una reducción tumoral que cumplió los criterios establecidos para respuesta objetiva.
La profundidad de la respuesta se acompañó de durabilidad. Entre los pacientes que respondieron, el 94% mantenía la respuesta a los nueve meses y el 86% a los 12 meses. La mediana de duración de respuesta no se había alcanzado; el intervalo de confianza informado tenía un límite inferior de 20 meses y el superior todavía no era estimable. Esto significa que, con el seguimiento disponible, no había ocurrido un número suficiente de pérdidas de respuesta para calcular el momento en que la mitad de los respondedores habría dejado de responder.
La PFS mostró un patrón similar. El 90% de los pacientes permanecía libre de progresión a los 12 meses, con un intervalo de confianza del 95% de 81% a 95%. La mediana de PFS tampoco se había alcanzado. En otras palabras, más de la mitad de los pacientes seguía sin haber presentado progresión o muerte cuando se realizó el análisis.
Estos resultados no permiten afirmar que zidesamtinib sea superior a otros TKI de primera línea. ARROS-1 es un estudio de fase I/II de un solo brazo y no tiene un comparador aleatorizado. La ausencia de una mediana de PFS puede ser favorable desde el punto de vista descriptivo, pero no equivale a una demostración de superioridad. Para establecerla sería necesario comparar directamente el tratamiento con una estrategia estándar en un ensayo adecuadamente diseñado.
El sistema nervioso central es uno de los aspectos más interesantes. En los 10 pacientes con metástasis cerebrales medibles al inicio, la respuesta intracraneal fue del 100%, con siete respuestas completas intracraneales. El 78% mantenía la respuesta intracraneal a los 12 meses. Además, entre los 78 pacientes sin metástasis cerebrales al inicio, no se observaron eventos de progresión del sistema nervioso central durante el periodo analizado.
La lectura clínica de estos datos debe ser prudente. Diez pacientes son insuficientes para estimar con precisión una tasa intracraneal aplicable a toda la población ROS1 positiva. Sin embargo, la ausencia de progresión cerebral entre los pacientes sin metástasis iniciales y la profundidad de las respuestas observadas apoyan la hipótesis de que la penetración y actividad cerebral pueden convertirse en una característica diferenciadora del fármaco.
El perfil de seguridad también es parte del atractivo del programa. En el conjunto de 532 pacientes tratados con 100 mg una vez al día a través de las diferentes líneas del estudio, los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento más frecuentes fueron edema periférico, aumento de peso, elevación de creatina fosfoquinasa, alteración del gusto y aumento de AST. La mayoría fueron de bajo grado. Los acontecimientos relacionados con el tratamiento llevaron a reducción de dosis en 11% de los pacientes y a discontinuación en 1%.
El dato de discontinuación es clínicamente relevante para una enfermedad en la que los pacientes pueden permanecer muchos años en tratamiento. Una terapia dirigida no solo necesita ser eficaz, sino también sostenible. Si el control tumoral se mantiene durante largos periodos y la toxicidad obliga a pocas interrupciones definitivas, el impacto sobre la vida cotidiana puede ser favorable.
Seguridad, limitaciones y qué debemos interpretar con cautela
La primera limitación es metodológica: ARROS-1 no es un ensayo aleatorizado. La ORR del 94% es extraordinariamente alta, pero no puede compararse directamente con porcentajes publicados de otros TKI porque las poblaciones, criterios de inclusión, duración del seguimiento y métodos de evaluación pueden diferir. Una comparación justa requiere un ensayo prospectivo con un brazo control.
La segunda limitación es que la evidencia de primera línea todavía procede de una cohorte seleccionada. Los 94 pacientes evaluables fueron aquellos con enfermedad medible que iniciaron tratamiento antes de una fecha determinada para asegurar seguimiento suficiente. El programa completo incluye 183 pacientes TKI-naive tratados, pero no todos forman parte de la población de eficacia presentada. Por ello, el 94% no debe extrapolarse automáticamente a todos los pacientes tratados.
La tercera limitación es la madurez de los desenlaces. La mediana de PFS y la mediana de duración de respuesta todavía no se han alcanzado. Esto es una señal favorable, pero también significa que todavía no conocemos cuánto tiempo continuará el beneficio en una proporción suficiente de pacientes para calcular esas medianas.
La cuarta limitación afecta especialmente al sistema nervioso central. Los 10 pacientes con metástasis cerebrales medibles representan un número muy pequeño. Una respuesta intracraneal del 100% es llamativa, pero el intervalo de confianza es amplio, 69% a 100%. No permite concluir que prácticamente todos los pacientes con metástasis cerebrales responderán de esa manera fuera del ensayo.
También debe distinguirse la alteración molecular. ROS1 positivo suele referirse a una fusión o reordenamiento que activa la tirosina-cinasa, no a una mutación aislada genérica. La confirmación molecular precisa de la alteración es esencial para seleccionar a los pacientes adecuados. Además, diferentes mecanismos de resistencia pueden aparecer durante el tratamiento, por lo que la vigilancia molecular podría adquirir importancia en líneas posteriores.
El perfil de seguridad disponible es alentador, pero debe interpretarse en el contexto de toda la exposición al medicamento. La FDA ha incluido advertencias y precauciones para reacciones adversas del sistema nervioso central, prolongación del intervalo QTc, enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis, fracturas esqueléticas, mialgia asociada a elevación de CPK, toxicidad pancreática y toxicidad embriofetal. El hecho de que la mayoría de los eventos observados en ARROS-1 fueran de bajo grado no elimina la necesidad de monitorización.
Por último, la situación regulatoria debe quedar clara. La FDA aprobó zidesamtinib el 22 de julio de 2026 para CPNM ROS1 positivo localmente avanzado o metastásico después de al menos un ROS1-TKI. Esa autorización no incluye la primera línea. Los datos de WCLC 2026 respaldan una posible solicitud suplementaria, pero hasta que la FDA revise y apruebe una ampliación, el uso inicial continúa siendo investigacional.
Qué viene ahora
El siguiente paso es la presentación formal de los datos a las autoridades regulatorias. GSK ha señalado que planea presentar durante 2026 una solicitud suplementaria a la FDA para ampliar Jideytro a primera línea. La agencia deberá valorar la magnitud y duración de la respuesta, la actividad intracraneal, la seguridad y el conjunto de evidencia disponible.
El seguimiento de ARROS-1 será esencial para determinar cuánto duran las respuestas y cuándo se alcanza finalmente la mediana de PFS. También será importante conocer la evolución de la supervivencia global y los patrones de progresión. Una ORR del 94% tiene un gran impacto inicial, pero el verdadero valor de una terapia dirigida se mide por la duración del control y por la capacidad de retrasar la resistencia.
Los datos intracraneales merecen una evaluación más amplia. El estudio deberá acumular más pacientes con enfermedad cerebral medible para determinar si la respuesta intracraneal del 100% observada en 10 pacientes se mantiene en una población mayor. También será importante conocer la duración de esas respuestas y la frecuencia de nuevas metástasis cerebrales durante el tratamiento.
La biología de resistencia seguirá siendo un área crítica. Zidesamtinib fue diseñado para cubrir un espectro amplio de mutaciones de resistencia de ROS1, pero ningún TKI elimina completamente la posibilidad de escape tumoral. La caracterización de biopsias y ctDNA al momento de la progresión podría identificar nuevas alteraciones y ayudar a diseñar secuencias racionales de tratamiento.
La eventual entrada de zidesamtinib en primera línea también cambiaría la forma de pensar las líneas posteriores. Si un TKI muy activo se utiliza desde el diagnóstico metastásico, la selección de mecanismos de resistencia podría modificar el panorama de las terapias de segunda línea. Por eso, los estudios futuros deberán analizar no solo la respuesta inicial, sino qué ocurre después de la progresión y qué opciones conservan actividad frente a las alteraciones emergentes.
El programa también aporta una lección sobre medicina de precisión. ROS1 representa una población pequeña dentro del CPNM, pero el beneficio de identificarla puede ser enorme cuando existe una terapia molecularmente adaptada. El objetivo ya no es tratar a todos los pacientes con CPNM avanzado de la misma manera, sino reconocer rápidamente la alteración conductora, elegir una molécula adecuada y mantener el control de la enfermedad mientras se vigilan mecanismos de resistencia.
Para ONKOS, ARROS-1 destaca por combinar una respuesta objetiva del 94%, respuestas completas en 15%, PFS a 12 meses del 90% y una señal intracraneal particularmente intensa en pacientes con CPNM ROS1 positivo sin tratamiento previo con TKI. El resultado procede de un estudio fase I/II de un solo brazo y la primera línea sigue sin estar aprobada, por lo que no puede considerarse todavía un nuevo estándar. El siguiente punto decisivo será la maduración del seguimiento y la revisión regulatoria de la eventual solicitud suplementaria de GSK. Si la durabilidad, seguridad y actividad cerebral se mantienen con una población más amplia, zidesamtinib podría convertirse en una opción de primera línea especialmente atractiva para este subtipo molecular del cáncer de pulmón.
Referencias
Drilon A, et al. “Zidesamtinib in TKI-naive patients with advanced/metastatic ROS1+ NSCLC: ARROS-1 efficacy and safety data.” Presentado en la World Conference on Lung Cancer (WCLC) 2026, Presidential Symposium, Seúl, Corea del Sur, 12–15 de septiembre de 2026. Abstract PL03.06.
GSK. “GSK presents positive registrational data to potentially expand Jideytro (zidesamtinib) to first-line ROS1-positive non-small cell lung cancer.” 13 de septiembre de 2026. Fuente primaria de los resultados presentados en WCLC y del plan de solicitud suplementaria ante la FDA.
ClinicalTrials.gov. ARROS-1, NCT05118789. “A Study of Zidesamtinib (NVL-520) in Patients With Advanced NSCLC and Other Solid Tumors Harboring ROS1 Rearrangement.” Estudio global fase I/II de zidesamtinib.
U.S. Food and Drug Administration. “FDA approves zidesamtinib for ROS1-positive non-small cell lung cancer.” 22 de julio de 2026. La FDA aprobó zidesamtinib para adultos con CPNM ROS1 positivo localmente avanzado o metastásico que recibieron previamente al menos un ROS1-TKI; la primera línea no forma parte de esta aprobación.
Nuvalent/GSK. Datos regulatorios de ARROS-1 en pacientes previamente tratados: ORR global 44% (IC95% 34–53%) en 117 pacientes; actividad documentada después de uno o más ROS1-TKI. Estos datos sustentaron la indicación estadounidense posterior a TKI y son distintos de la cohorte TKI-naive presentada en WCLC 2026.