La noticia y por qué importa
Karyopharm Therapeutics presentó el 31 de agosto de 2026 una solicitud suplementaria de nuevo medicamento (sNDA) ante la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos para evaluar selinexor en combinación con ruxolitinib en pacientes con mielofibrosis. La compañía solicitó que la revisión se realice por la vía de aprobación acelerada y pidió Priority Review. La presentación es un nuevo hito regulatorio después de los resultados del ensayo fase III SENTRY, pero no equivale a una aprobación ni significa que la FDA haya aceptado todavía formalmente la solicitud. La agencia dispone de un periodo de revisión inicial para decidir si la presenta como aceptada para revisión y, en ese caso, comunicar el calendario regulatorio.
La relevancia de la solicitud está en el intento de llevar una segunda clase farmacológica al tratamiento inicial de la mielofibrosis, una neoplasia mieloproliferativa en la que los inhibidores de JAK constituyen la base terapéutica. Selinexor inhibe XPO1, la exportina nuclear 1, mientras ruxolitinib bloquea la señalización de JAK1/JAK2. La estrategia busca actuar sobre vías complementarias en lugar de intensificar únicamente la inhibición de JAK.
La solicitud se apoya principalmente en SENTRY (NCT04562389), un ensayo fase III doble ciego y aleatorizado de 353 pacientes con mielofibrosis sin tratamiento previo con inhibidores de JAK. En la semana 24, el 49,8% de los pacientes que recibieron selinexor más ruxolitinib alcanzó una reducción del volumen esplénico de al menos 35% (SVR35), frente al 28,0% con ruxolitinib más placebo. La diferencia fue de 21,8 puntos porcentuales y el odds ratio fue 2,58 (IC95% 1,60–4,17; p<0,0001).
Pero el resultado no fue uniformemente positivo: el segundo objetivo coprimario, el cambio medio del puntaje total de síntomas absolutos durante 24 semanas, no mostró una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos. Esa distinción es importante para interpretar tanto el ensayo como la solicitud regulatoria.
El estudio, tratamiento o avance en profundidad
SENTRY, también denominado XPORT-MF-034, fue un ensayo fase III, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo. Los 353 pacientes fueron asignados en proporción 2:1 a selinexor 60 mg una vez por semana más ruxolitinib o placebo más ruxolitinib. Los participantes tenían mielofibrosis primaria, mielofibrosis posterior a policitemia vera o posterior a trombocitemia esencial, eran JAK-inhibidor-naive y tenían un recuento plaquetario superior a 100 × 10^9/L.
Los dos objetivos coprimarios fueron SVR35 en la semana 24 y el cambio medio del Absolute Total Symptom Score (AbsTSS), excluyendo fatiga, desde el inicio hasta la semana 24. La reducción del volumen del bazo es un desenlace clínicamente relevante en mielofibrosis porque la esplenomegalia produce dolor, saciedad precoz y molestias abdominales y, en estudios previos, una respuesta esplénica profunda se ha asociado con mejores resultados posteriores. Sin embargo, una respuesta esplénica no debe considerarse por sí sola equivalente a una prolongación demostrada de la supervivencia.
Selinexor es un inhibidor oral de XPO1. Exportin 1 participa en el transporte de numerosas proteínas desde el núcleo al citoplasma y regula procesos relacionados con proliferación, supervivencia y respuesta al estrés celular. Su inhibición puede alterar la localización de proteínas reguladoras y contribuir a una actividad antitumoral. Ruxolitinib, en cambio, inhibe JAK1 y JAK2, componentes centrales de la señalización de citocinas implicada en la fisiopatología de las neoplasias mieloproliferativas.
La hipótesis de SENTRY es que inhibir simultáneamente XPO1 y JAK puede proporcionar un control más profundo de la enfermedad que bloquear JAK por sí solo. En términos de desarrollo farmacológico, la combinación es especialmente interesante porque intenta superar una de las limitaciones de los JAK inhibidores: aunque ruxolitinib puede reducir el tamaño del bazo y mejorar síntomas, no produce de manera consistente una reducción de la carga clonal de la enfermedad.
Los resultados completos de SENTRY fueron presentados en la reunión anual de ASCO de 2026 y publicados simultáneamente en Journal of Clinical Oncology. El artículo fue firmado por Prithviraj Bose, Haris Ali, Haifa Kathrin Al-Ali, Valentín García-Gutiérrez, Sebastian Grosicki, Zhanet Grudeva-Popova, Claire Harrison, Junshik Hong, Hsin-An Hou, Michal Kwiatek, Michael Loschi, Francesco Passamonti, Nikolai Podoltsev, Raajit Rampal, Srinivas Tantravahi, Laura Gabriela Urian, Yi Chai, Pietro Taverna, Tomer Mark, Amama Sadiq, Reshma Rangwala, Pankit Vachhani y John Mascarenhas, en representación de los investigadores de SENTRY. El trabajo se publicó en línea el 2 de junio de 2026 y apareció en el volumen 44 de agosto de Journal of Clinical Oncology; DOI 10.1200/JCO-26-01080.
Los resultados y su significado clínico
El resultado principal que sustenta el componente de eficacia de la solicitud regulatoria es la respuesta esplénica. En la semana 24, 49,8% de los pacientes tratados con selinexor más ruxolitinib alcanzó SVR35 frente a 28,0% con ruxolitinib solo. El odds ratio de 2,58 significa que las probabilidades de conseguir esa respuesta fueron aproximadamente 2,6 veces mayores con la combinación; el IC95% de 1,60–4,17 no incluye 1 y el valor de p inferior a 0,0001 indica una diferencia estadísticamente muy sólida.
La respuesta apareció pronto y se mantuvo. A la semana 12, 49% de los pacientes de la combinación ya había alcanzado SVR35 frente a 20% con ruxolitinib. A la semana 36, la proporción era de 47% frente a 23%. Estos datos sugieren que el efecto no fue una diferencia puntual limitada al momento del análisis primario.
La señal de supervivencia global también fue favorable, aunque debe interpretarse con cuidado. En el análisis comunicado por Karyopharm, el hazard ratio de muerte fue 0,43 (IC95% 0,19–1,00; p nominal unilateral=0,0222). Esto corresponde a una estimación de aproximadamente 57% menos riesgo instantáneo de muerte, pero el intervalo de confianza llega exactamente a 1,00. Además, se trata de un análisis de seguimiento y no del objetivo primario del estudio. Por ello, es más preciso describirlo como una señal prometedora de supervivencia que como una demostración definitiva de beneficio en supervivencia global.
Otro hallazgo relevante fue la reducción de la frecuencia alélica variante (VAF), utilizada como marcador exploratorio de carga clonal. A la semana 24, 32% de los pacientes de la combinación alcanzó una reducción de al menos 20% en la VAF de JAK2, MPL o CALR frente a 24% con ruxolitinib. La diferencia apoya la hipótesis de que la inhibición de XPO1 podría tener efectos que van más allá de la reducción del tamaño esplénico, pero este análisis no demuestra por sí mismo modificación de la historia natural de la enfermedad.
El segundo objetivo coprimario fue un punto débil del estudio. Los pacientes de ambos grupos experimentaron mejoría de los síntomas respecto al inicio, pero la diferencia entre tratamientos no fue estadísticamente significativa. La mejoría media del AbsTSS a la semana 24 fue de 9,89 puntos con selinexor más ruxolitinib frente a 10,86 puntos con ruxolitinib más placebo. En otras palabras, la combinación consiguió una respuesta esplénica superior, pero no demostró una ventaja adicional significativa en la escala global de síntomas utilizada como segundo objetivo coprimario.
Este equilibrio explica por qué el paso regulatorio es particularmente interesante. Karyopharm comunicó previamente que la FDA consideraba que SVR35 podía constituir un "reasonably likely surrogate endpoint" para apoyar una solicitud bajo la vía de aprobación acelerada. Bajo esa vía, la compañía plantea utilizar los datos de supervivencia global de seguimiento de SENTRY para verificar posteriormente el beneficio clínico. La FDA, sin embargo, todavía debe evaluar formalmente la solicitud y decidir si acepta el paquete regulatorio y si considera apropiado el criterio sustituto para esta indicación.
Seguridad, limitaciones y qué debemos interpretar con cautela
La combinación mostró una toxicidad superior a ruxolitinib solo en varios parámetros. En SENTRY, los acontecimientos adversos de grado 3 o superior ocurrieron en aproximadamente 70% de los pacientes que recibieron selinexor más ruxolitinib frente a 50% con placebo más ruxolitinib. Entre los acontecimientos de cualquier grado más frecuentes con la combinación estuvieron trombocitopenia, anemia, náuseas, estreñimiento y neutropenia.
La trombocitopenia ocurrió en 59% de los pacientes con selinexor más ruxolitinib frente a 43% con el control, mientras que la neutropenia fue de 27% frente a 9%. La anemia fue frecuente en ambos grupos, 57% y 58%, respectivamente. Las náuseas fueron claramente más frecuentes con selinexor, 57% frente a 17%.
El perfil exige vigilancia hematológica y manejo de toxicidad gastrointestinal. Las interrupciones o reducciones de dosis pueden ser necesarias, y la selección de pacientes debe considerar recuentos sanguíneos, reserva funcional y tolerancia esperada a una combinación de dos agentes.
La principal limitación de eficacia es que uno de los dos objetivos coprimarios no se alcanzó. Por ello, no es correcto resumir SENTRY como un ensayo que demostró superioridad global en todos sus objetivos clínicos. El resultado más sólido es la mejora en SVR35; la señal de supervivencia global es alentadora pero todavía no definitiva y la mejoría de síntomas fue similar entre los grupos.
Otra limitación es que la población estaba formada por pacientes sin exposición previa a inhibidores de JAK y con plaquetas superiores a 100 × 10^9/L. Los resultados no deben extrapolarse automáticamente a pacientes con trombocitopenia más marcada, enfermedad previamente tratada con JAK inhibidores o perfiles clínicos diferentes.
También es importante distinguir el estado regulatorio. La sNDA fue presentada el 31 de agosto de 2026, pero eso no significa que haya sido aceptada para revisión, que se haya concedido Priority Review o que exista una aprobación acelerada. Karyopharm solicitó Priority Review y espera conocer la decisión de filing acceptance después del periodo de revisión inicial de la FDA. La eventual aprobación acelerada dependería además de que la FDA acepte el criterio regulatorio y valore favorablemente el conjunto de evidencia.
Qué viene ahora
El siguiente hito es la decisión de la FDA sobre si acepta formalmente la sNDA para revisión y qué calendario establece. Karyopharm indicó que espera recibir esa comunicación en el cuarto trimestre de 2026, una vez concluido el periodo inicial de evaluación de la solicitud.
Si la FDA acepta la presentación y concede Priority Review, el proceso podría avanzar más rápidamente que una revisión estándar. Pero incluso en ese escenario, la compañía tendría que demostrar que la combinación mantiene un balance beneficio-riesgo favorable y cumplir las condiciones que acompañen a una eventual aprobación acelerada. La confirmación del beneficio clínico mediante supervivencia global a largo plazo será especialmente importante.
El seguimiento de SENTRY adquiere así un papel central. El ensayo no permite crossover y los pacientes, investigadores y equipo del estudio permanecen cegados durante el seguimiento, lo que permite continuar evaluando supervivencia global sin la complicación de un cruce planificado entre tratamientos. Si la señal de HR 0,43 se mantiene con más eventos y el intervalo de confianza se estrecha alrededor de un efecto favorable, la evidencia regulatoria sería más sólida.
También será necesario aclarar qué pacientes pueden obtener mayor beneficio. Los análisis de JAK2, CALR y MPL, junto con la magnitud de la respuesta esplénica, pueden ayudar a identificar perfiles de mayor sensibilidad. Sin embargo, todavía no existe un biomarcador validado que permita seleccionar de manera rutinaria a los pacientes para recibir selinexor más ruxolitinib.
Para ONKOS, la presentación de la sNDA marca un paso importante porque convierte los resultados de SENTRY en una cuestión regulatoria concreta: si la inhibición de XPO1 puede complementar a JAK1/2 desde la primera línea de la mielofibrosis. La evidencia actual muestra una mejora contundente en la respuesta esplénica, una señal prometedora de supervivencia y posibles indicios de reducción de carga clonal, pero también una mayor toxicidad y ausencia de diferencia significativa en el segundo objetivo coprimario de síntomas. La noticia, por tanto, no es una nueva aprobación: es el inicio formal de la evaluación de la FDA de una posible primera combinación aprobada de un inhibidor de XPO1 con un JAK inhibidor en mielofibrosis.
Referencias
Bose P, Ali H, Al-Ali HK, García-Gutiérrez V, Grosicki S, Grudeva-Popova Z, Harrison C, Hong J, Hou HA, Kwiatek M, Loschi M, Passamonti F, Podoltsev N, Rampal R, Tantravahi S, Urian LG, Chai Y, Taverna P, Mark T, Sadiq A, Rangwala R, Vachhani P, Mascarenhas J; SENTRY Trial Investigators. “Selinexor Plus Ruxolitinib in Janus Kinase Inhibitor–Naïve Myelofibrosis: Phase III SENTRY Trial.” Journal of Clinical Oncology. 2026;44:2098–2109. Publicado en línea el 2 de junio de 2026. DOI: 10.1200/JCO-26-01080. ClinicalTrials.gov: NCT04562389.
Karyopharm Therapeutics Inc. “Karyopharm Submits Supplemental New Drug Application to the FDA for XPOVIO® (selinexor) Plus Ruxolitinib for Patients with Myelofibrosis.” 31 de agosto de 2026. Fuente primaria de la presentación regulatoria y de la solicitud de aprobación acelerada.
U.S. Securities and Exchange Commission. Karyopharm Therapeutics Inc., Form 8-K, fecha de reporte 31 de agosto de 2026. Documento regulatorio que registra la presentación de la sNDA ante la FDA.
Karyopharm Therapeutics Inc. “Karyopharm's Phase 3 SENTRY Trial in Myelofibrosis Met First Co-Primary Endpoint, Demonstrating Statistically Significant Improvement in Spleen Volume Reduction.” 24 de marzo de 2026. Datos de SVR35, síntomas, supervivencia global exploratoria, VAF y seguridad.
U.S. Food and Drug Administration. La eventual aprobación acelerada requeriría una decisión de la FDA sobre la solicitud y sobre el uso de SVR35 como surrogate endpoint razonablemente probable; la presentación del 31 de agosto de 2026 no constituye aprobación ni aceptación definitiva de la sNDA.
La solicitud presentada busca aprobación acelerada y Priority Review. Ambos son procesos regulatorios solicitados o potencialmente aplicables, no decisiones ya concedidas.