La noticia y por qué importa
La FDA concedió el 13 de agosto de 2026 una aprobación acelerada a iberdomide (Zenbexus), en combinación con daratumumab y hialuronidasa-fihj y dexametasona, para adultos con mieloma múltiple que han recibido al menos una línea previa de tratamiento que incluya un inhibidor del proteasoma y un fármaco inmunomodulador. La decisión introduce en la práctica clínica la primera terapia de una nueva clase farmacológica: los CELMoD, moduladores de cereblon con capacidad de degradación dirigida de proteínas. La FDA señala que la aprobación es acelerada y que su continuidad depende de la confirmación del beneficio clínico.
El interés de iberdomide no reside solamente en añadir otro medicamento al arsenal del mieloma. Su mecanismo aprovecha el sistema celular de degradación de proteínas para modificar selectivamente proteínas relacionadas con la biología de las células tumorales y la función inmunitaria. Es una evolución de la familia de inmunomoduladores como lenalidomida y pomalidomida, pero diseñada para una actividad más potente sobre determinados sustratos de cereblon y para mantener actividad en contextos de resistencia.
La evidencia que permitió la decisión regulatoria procede de EXCALIBER-RRMM (NCT04975997), un ensayo fase III aleatorizado de dos etapas. En la población utilizada para la evaluación regulatoria, la combinación de iberdomide, daratumumab/hialuronidasa y dexametasona alcanzó una respuesta completa con enfermedad mínima residual (MRD) negativa en 41% de los pacientes, frente a 21% con daratumumab/hialuronidasa, bortezomib y dexametasona; p<0,0001. La diferencia fue estadísticamente significativa.
Pero hay una precisión fundamental: el objetivo utilizado para esta aprobación fue MRD-negativa con respuesta completa, no supervivencia libre de progresión. EXCALIBER-RRMM continúa en seguimiento y la PFS, uno de sus dos objetivos primarios, todavía está madurando. Por eso esta aprobación no debe interpretarse como demostración definitiva de que iberdomide prolonga la supervivencia libre de progresión o la supervivencia global.
El estudio, tratamiento o avance en profundidad
EXCALIBER-RRMM es un ensayo fase III, multicéntrico, abierto y aleatorizado con un diseño de dos etapas. Incluyó adultos con mieloma múltiple en recaída o refractario que habían recibido una o dos líneas previas de tratamiento. Se excluyeron pacientes cuya enfermedad era refractaria a un anticuerpo anti-CD38 previo o a bortezomib. En total, 939 pacientes fueron aleatorizados en las diferentes etapas del estudio.
La primera etapa permitió seleccionar la dosis de iberdomide en combinación con daratumumab y dexametasona. Se estudiaron tres dosis y posteriormente se seleccionó la dosis de 1 mg para la comparación principal. En la segunda etapa se comparó iberdomide 1 mg más daratumumab/hialuronidasa y dexametasona (IberDd) frente a daratumumab/hialuronidasa, bortezomib y dexametasona (DVd). La población primaria para el análisis de MRD incluyó los primeros 420 pacientes: 207 en IberDd y 213 en DVd.
Iberdomide pertenece a los cereblon E3 ligase modulators (CELMoD). Su mecanismo parte de cereblon, un componente de un complejo de ubiquitina ligasa E3. Al unirse a cereblon, iberdomide modifica la especificidad del complejo y favorece la ubiquitinación y degradación de determinadas proteínas, entre ellas Ikaros y Aiolos. La consecuencia es doble: puede aumentar los efectos antitumorales sobre las células plasmáticas malignas y modificar la actividad de células inmunitarias, potenciando mecanismos de vigilancia inmunológica.
Este mecanismo representa una evolución respecto de los inmunomoduladores clásicos. Lenalidomida y pomalidomida también actúan a través de cereblon, pero iberdomide fue diseñado para producir una degradación más potente de determinados sustratos y mantener actividad en contextos donde puede existir resistencia a los IMiD anteriores. Esa capacidad es particularmente relevante en un cáncer como el mieloma, caracterizado por recaídas sucesivas y exposición repetida a distintas clases de tratamiento.
Daratumumab aporta un segundo mecanismo: es un anticuerpo anti-CD38 que reconoce una proteína expresada abundantemente en las células plasmáticas malignas y activa mecanismos inmunitarios de eliminación. La hialuronidasa permite su administración subcutánea. Dexametasona complementa el régimen con actividad antitumoral e inmunomoduladora. El resultado es un triplete en el que iberdomide aporta la nueva modalidad de degradación dirigida, mientras daratumumab y dexametasona actúan sobre mecanismos ya establecidos.
El investigador principal de EXCALIBER-RRMM es Sagar Lonial, MD, FACP, FASCO, del Winship Cancer Institute of Emory University. Entre los autores asociados al desarrollo del estudio se encuentran Meletios A. Dimopoulos, Jesus G. Berdeja, Paul G. Richardson, Hang Quach, Paula Rodríguez-Otero, Paulo Maciag, Kevin Hong, Michael Amatangelo, Min Chen y Niels W.C.J. van de Donk. El estudio está patrocinado por Bristol Myers Squibb/Celgene.
Los resultados y su significado clínico
A una mediana de seguimiento de 16 meses, el resultado que sustentó la aprobación fue la proporción de pacientes que alcanzó simultáneamente respuesta completa y enfermedad mínima residual negativa en cualquier momento. En el grupo IberDd fue 41% (85 de 207; IC95% 34–48) frente a 21% (44 de 213; IC95% 15–27) con DVd. La diferencia fue estadísticamente muy significativa, con p<0,0001.
La MRD negativa es uno de los indicadores más sensibles de profundidad de respuesta en mieloma múltiple. Las técnicas modernas pueden detectar cantidades extremadamente pequeñas de células malignas. Alcanzar MRD negativa se ha asociado con mejores resultados de supervivencia en múltiples estudios, pero sigue siendo un marcador sustituto: una mayor proporción de MRD negativa no significa automáticamente que todos esos pacientes vivirán más tiempo ni que el tratamiento sea superior en supervivencia global.
Esta distinción es central para interpretar la decisión de la FDA. La agencia aceptó la profundidad de respuesta como base para una aprobación acelerada, pero EXCALIBER-RRMM continúa evaluando PFS, que es el otro objetivo primario del estudio. Los datos completos del ensayo se esperan durante 2026.
La ventaja de IberDd aparece además en un contexto clínico relevante: pacientes relativamente tempranos en la recaída, después de una o dos líneas previas. Esto diferencia la nueva indicación de algunos estudios anteriores de iberdomide en pacientes mucho más pretratados. La intención es introducir la nueva clase antes de que la enfermedad acumule múltiples mecanismos de resistencia.
El beneficio potencial no debe expresarse como una reducción del riesgo de muerte ni como una ganancia concreta de supervivencia, porque esos datos todavía no están disponibles para la comparación regulatoria. Lo que sí puede afirmarse es que la combinación duplicó aproximadamente la proporción de pacientes que alcanzaron el estado profundo de respuesta utilizado para la aprobación: 41% frente a 21%.
Seguridad, limitaciones y qué debemos interpretar con cautela
La profundidad de respuesta viene acompañada de una toxicidad relevante. En el estudio, 7,8% de los pacientes que recibieron IberDd discontinuaron el tratamiento por reacciones adversas. La neutropenia fue muy frecuente: cualquier grado ocurrió en 90,2%, grado 3 en 30,9% y grado 4 en 53,4%. Las infecciones afectaron a 78,9% de los pacientes y los eventos de grado 3 alcanzaron 35,8%.
Las infecciones graves ocurrieron en 40% de los pacientes tratados con IberDd. Se notificaron neumonía, infecciones respiratorias, COVID-19 y sepsis, entre otras complicaciones. La FDA también advierte de segundas neoplasias primarias; en EXCALIBER-RRMM se observaron en 6,9% de los pacientes del brazo IberDd frente a 4,9% con DVd a una mediana de seguimiento de 16 meses.
El riesgo tromboembólico es otro elemento central de la ficha regulatoria. A pesar de la profilaxis obligatoria, se produjeron eventos venosos en 6,4% de los pacientes, incluyendo trombosis venosa profunda en 3,4% y embolia pulmonar en 1,5%. Los eventos arteriales ocurrieron en 3,4%, con infarto de miocardio en 2,0% y accidente cerebrovascular en 1,5%. La FDA recomienda profilaxis antitrombótica y vigilancia clínica.
El medicamento tiene además un recuadro de advertencia por toxicidad embriofetal. Iberdomide está contraindicado durante el embarazo y solo está disponible en Estados Unidos mediante el programa restringido ZENBEXUS REMS. Las mujeres con potencial reproductivo requieren pruebas de embarazo y medidas anticonceptivas específicas; los hombres que puedan fecundar también deben utilizar anticoncepción durante el tratamiento y cuatro semanas después.
La principal limitación científica es que el ensayo aún no ha completado el análisis de PFS. La aprobación acelerada se basa en MRD-negativa con respuesta completa, un desenlace profundo y clínicamente relevante pero sustituto. La confirmación del beneficio requerirá demostrar resultados clínicos más definitivos en el seguimiento del estudio. La FDA mantiene precisamente esa obligación poscomercialización.
También debe recordarse que la población de EXCALIBER-RRMM excluyó enfermedad refractaria a anti-CD38 previo y a bortezomib. Por ello, la indicación aprobada no debe extrapolarse automáticamente a pacientes con resistencia establecida a esas clases. La posición de iberdomide en recaídas posteriores necesitará evidencia específica.
Qué viene ahora
El siguiente hito será el análisis maduro de supervivencia libre de progresión de EXCALIBER-RRMM. El ensayo continúa activo para completar ese objetivo, además de evaluar supervivencia global, tasa de respuesta objetiva y persistencia de la MRD negativa. Los resultados serán esenciales para convertir la aprobación acelerada en evidencia confirmatoria de beneficio clínico.
El desarrollo de iberdomide no se limita al tratamiento de la recaída. El fármaco también se está evaluando como mantenimiento después del trasplante en EXCALIBER-Maintenance, un estudio fase III que compara diferentes dosis de iberdomide con lenalidomida. La lógica es comprobar si la mayor actividad inmunomoduladora de un CELMoD puede mantener una respuesta profunda durante más tiempo.
La aprobación también abre una nueva línea dentro de la degradación dirigida de proteínas. BMS está desarrollando otros CELMoD, entre ellos mezigdomide, mientras explora otras plataformas de degradación como degradadores dirigidos por ligando y conjugados de anticuerpo-degradador. La pregunta ya no es solamente si la degradación de proteínas funciona, sino qué proteínas pueden hacerse terapéuticamente accesibles mediante este mecanismo y en qué enfermedades.
Para ONKOS, iberdomide es especialmente relevante porque la aprobación del 13 de agosto no representa simplemente la llegada de otro fármaco para mieloma: introduce en clínica una nueva modalidad de degradación de proteínas. EXCALIBER-RRMM demostró una diferencia marcada en la profundidad de respuesta, con MRD-negativa y respuesta completa en 41% frente a 21%, pero la supervivencia libre de progresión todavía debe madurar. La aprobación acelerada convierte ese resultado en una opción terapéutica para determinados pacientes en recaída, mientras obliga a confirmar que la profundidad de respuesta se traduzca en beneficio clínico duradero. El verdadero impacto de la plataforma CELMoD dependerá ahora de esa confirmación y de si iberdomide consigue trasladar su actividad a líneas más tempranas y otras combinaciones dentro del mieloma múltiple.
Referencias
U.S. Food and Drug Administration. “FDA grants accelerated approval to iberdomide with daratumumab and hyaluronidase-fihj and dexamethasone for multiple myeloma.” 13 de agosto de 2026.
ClinicalTrials.gov. EXCALIBER-RRMM, NCT04975997. Ensayo fase III de iberdomide más daratumumab/hialuronidasa y dexametasona frente a daratumumab/hialuronidasa, bortezomib y dexametasona.
Lonial S, Dimopoulos MA, Berdeja JG, Richardson PG, Quach H, Rodríguez-Otero P, Maciag P, Hong K, Amatangelo M, Chen M, van de Donk NWCJ. “EXCALIBER-RRMM: a phase III trial of iberdomide, daratumumab, and dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma.” Future Oncology. 2025;21. DOI: 10.1080/14796694.2025.2501920.
Bristol Myers Squibb. “U.S. FDA Grants Accelerated Approval to Bristol Myers Squibb's First CELMoD Therapy ZENBEXUS.” 13 de agosto de 2026.
La aprobación es acelerada y está condicionada a la confirmación del beneficio clínico. El ensayo EXCALIBER-RRMM continúa para evaluar PFS, OS y otros desenlaces.