La noticia y por qué importa
El ensayo fase III PSMAddition aporta evidencia de que la terapia radioligada dirigida contra el antígeno prostático específico de membrana (PSMA) puede trasladarse desde el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración hacia una etapa mucho más temprana de la enfermedad. Los resultados, publicados en The Lancet el 6 de agosto de 2026, muestran que añadir lutecio-177 vipivotide tetraxetán, también conocido como [177Lu]Lu-PSMA-617, al tratamiento estándar con terapia de privación androgénica (ADT) más un inhibidor de la vía del receptor androgénico (ARPI) prolongó significativamente la supervivencia libre de progresión radiográfica en pacientes con cáncer de próstata metastásico sensible a hormonas y PSMA positivo.
El beneficio fue de magnitud clínicamente relevante: el hazard ratio para progresión radiográfica o muerte fue 0,72 (IC95% 0,58–0,90; p=0,0021), equivalente a una reducción relativa del 28% en el riesgo del evento. La mediana de rPFS todavía no se había alcanzado en ninguno de los dos brazos en el segundo análisis interino. El estudio continúa para evaluar supervivencia global y otros desenlaces.
El hallazgo importa porque 177Lu-PSMA-617 ya había demostrado beneficio en fases más avanzadas del cáncer de próstata, especialmente en enfermedad metastásica resistente a la castración. PSMAddition pregunta si esperar hasta que el tumor desarrolle resistencia es demasiado tarde. Al tratar la enfermedad metastásica sensible a hormonas, cuando todavía existe una mayor dependencia de la vía androgénica y una menor presión selectiva terapéutica, la radioligandoterapia podría eliminar enfermedad PSMA positiva antes de que aparezcan clones resistentes.
El estudio, tratamiento o avance en profundidad
PSMAddition (NCT04720157) es un ensayo internacional, aleatorizado y controlado de fase III realizado en 169 centros de 20 países. Incluyó 1.144 hombres con cáncer de próstata metastásico sensible o naive a moduladores de la vía androgénica. Los participantes tenían enfermedad metastásica demostrada por imagen convencional y al menos una lesión metastásica PSMA positiva en PET/CT con [68Ga]Ga-PSMA-11 evaluado centralmente.
Los pacientes fueron asignados 1:1 a recibir 177Lu-PSMA-617 más ADT y un ARPI o ADT más ARPI. El radionúclido se administró a 7,4 GBq (200 mCi) cada seis semanas durante hasta seis ciclos. El ARPI se seleccionó según las autorizaciones y la práctica local. El objetivo primario fue supervivencia libre de progresión radiográfica, definida mediante criterios PCWG3/RECIST 1.1 o muerte. La supervivencia global constituye un objetivo secundario clave.
El mecanismo es diferente al de una terapia hormonal convencional. PSMA es una proteína transmembrana expresada en niveles elevados en muchas células de cáncer de próstata, con aumento frecuente de expresión durante la progresión tumoral. 177Lu-PSMA-617 combina un ligando que reconoce PSMA con el radionúclido lutecio-177. Una vez unido a la célula PSMA positiva, el complejo internalizado o asociado a la membrana libera partículas beta que producen daño del ADN en la célula tumoral y en un radio limitado alrededor de ella. Este efecto permite atacar células tumorales y parte del microambiente inmediato sin depender de una exposición sistémica uniforme del tejido sano.
La lógica de combinarlo con ADT y ARPI es doble. Por un lado, se mantiene el control hormonal que constituye la base del tratamiento de la enfermedad metastásica sensible a hormonas. Por otro, se añade una modalidad citotóxica dirigida por imagen molecular. El PET con PSMA funciona simultáneamente como herramienta diagnóstica para demostrar que el tumor expresa la diana terapéutica.
El ensayo incluyó 572 pacientes en cada brazo. La mitad de la población presentaba enfermedad metastásica de novo y 68% tenía enfermedad de alto volumen según criterios CHAARTED. La mediana de edad fue 68 años. Las características basales estuvieron equilibradas entre los grupos.
El estudio está patrocinado por Novartis. Entre los investigadores figuran Scott T. Tagawa, Oliver Sartor, Josep M. Piulats, Fred Saad, Karim Fizazi, Alison Reid, Himisha Beltran, Gero Kramer, Hakim Mahammedi, Matthias Eiber, Shilpa Gupta, Daniel Castellano y Michael J. Morris, entre otros investigadores internacionales.
Los resultados y su significado clínico
En el segundo análisis interino de rPFS, con corte de datos del 13 de enero de 2025, se habían producido 311 eventos. En el brazo de 177Lu-PSMA-617 ocurrieron 139 eventos de progresión radiográfica o muerte frente a 172 en el grupo control. La rPFS mejoró significativamente con la terapia radioligada: HR 0,72 (IC95% 0,58–0,90; p=0,0021). La mediana no se había alcanzado en ninguno de los brazos.
El resultado cumplió el objetivo primario del estudio. En términos relativos, significa que durante el periodo analizado el riesgo de progresión radiográfica o muerte fue aproximadamente 28% menor con la combinación que con ADT más ARPI. No debe interpretarse como que 28% de los pacientes quedan curados ni como una reducción absoluta de 28 puntos porcentuales del riesgo.
La consistencia entre subgrupos es uno de los aspectos más relevantes. El beneficio de rPFS fue generalmente similar en pacientes con enfermedad de alto y bajo volumen y en enfermedad metastásica de novo o recurrente. Los hazard ratios de rPFS se mantuvieron aproximadamente entre 0,72 y 0,74 en estos subgrupos. También se observaron ventajas en tiempo hasta progresión de PSA, con hazard ratios que oscilaron entre 0,29 y 0,51 en los análisis publicados.
La actividad bioquímica fue particularmente llamativa. El tratamiento dirigido a PSMA produjo respuestas de PSA más profundas y retrasó la progresión bioquímica. Estos resultados son coherentes con el mecanismo de acción y con la idea de que una reducción temprana de la carga tumoral puede prolongar el periodo durante el cual la enfermedad permanece controlada.
Sin embargo, el desenlace que falta para definir el impacto final es la supervivencia global. PSMAddition continúa su seguimiento y todavía no permite afirmar que 177Lu-PSMA-617 prolongue la vida en esta población. Es posible que el beneficio de rPFS se traduzca en OS, pero esa conclusión requiere un análisis maduro.
El resultado también es importante desde la perspectiva de la secuencia terapéutica. Actualmente, 177Lu-PSMA-617 está establecido principalmente en enfermedad metastásica resistente a la vía androgénica después de tratamientos previos. PSMAddition desplaza el concepto hacia la primera línea de la enfermedad metastásica sensible a hormonas. Si la supervivencia global confirma el beneficio, la radioligandoterapia podría dejar de ser una estrategia reservada para etapas tardías y convertirse en parte de la intensificación inicial del tratamiento.
Seguridad, limitaciones y qué debemos interpretar con cautela
La incorporación de 177Lu-PSMA-617 aumentó la toxicidad. Los acontecimientos adversos de grado 3 o superior ocurrieron en 51% de los pacientes que recibieron la terapia radioligada frente a 43% con ADT más ARPI. Los acontecimientos adversos graves ocurrieron en 32% y 29%, respectivamente. Diecisiete pacientes, 3%, del brazo de 177Lu-PSMA-617 presentaron acontecimientos graves considerados relacionados con el radioligando.
La toxicidad más característica fue la xerostomía o sequedad de boca, observada en 46% de los pacientes del brazo experimental frente a 4% del control. Todos estos episodios fueron de grado 1 o 2 y ninguno fue grave. También aumentaron las citopenias y algunos acontecimientos gastrointestinales.
La radioligandoterapia exige además considerar órganos normales que expresan PSMA o que reciben exposición secundaria al radionúclido, especialmente glándulas salivales y lagrimales, riñones y médula ósea. La dosimetría y la selección adecuada de pacientes son, por tanto, componentes importantes de la seguridad.
Una limitación importante es que el ensayo solo incluyó pacientes con al menos una lesión PSMA positiva en PET/CT. Los resultados no pueden extrapolarse a tumores PSMA negativos o con expresión muy baja. La heterogeneidad de PSMA dentro de un mismo paciente también puede convertirse en un mecanismo de resistencia si existen lesiones metastásicas que no captan suficientemente el radioligando.
Otra limitación es que el estudio permanece abierto y la supervivencia global no es madura. La interpretación actual debe centrarse en el objetivo primario de rPFS. La ventaja observada es estadísticamente significativa, pero todavía no sabemos si cambiará la supervivencia ni cuál será el impacto sobre calidad de vida a largo plazo.
Además, el estándar de tratamiento de la enfermedad metastásica sensible a hormonas está evolucionando rápidamente. Algunos pacientes reciben ADT más ARPI y otros reciben intensificación con docetaxel o estrategias basadas en biomarcadores. PSMAddition comparó contra ADT más ARPI, por lo que no demuestra automáticamente que añadir 177Lu-PSMA-617 sea superior a todas las demás estrategias intensificadas.
Qué viene ahora
El siguiente hito será la maduración de la supervivencia global. Si la ventaja de rPFS se acompaña de una reducción estadísticamente significativa de la mortalidad, la evidencia podría cambiar el momento en que se utiliza la radioligandoterapia en cáncer de próstata metastásico.
También será importante establecer qué pacientes obtienen mayor beneficio. Los análisis por volumen de enfermedad, enfermedad de novo frente a recurrente y características de expresión de PSMA podrían ayudar a determinar si la intensificación debe ofrecerse a todos los pacientes PSMA positivos o reservarse para determinados perfiles de riesgo.
La logística de la radioligandoterapia será otra cuestión práctica. El tratamiento requiere PET/CT para confirmar la diana, disponibilidad de radionúclidos, infraestructura especializada, protección radiológica y capacidad para manejar toxicidades hematológicas y de órganos con exposición. La expansión a primera línea podría aumentar de manera sustancial la demanda de estos servicios.
Desde el punto de vista de la medicina de precisión, PSMAddition representa una evolución especialmente interesante: el mismo biomarcador que selecciona al paciente mediante imagen molecular dirige después la entrega de radiación al tumor. Esto diferencia la estrategia de una terapia sistémica convencional y refuerza el papel de la imagen PSMA como herramienta terapéutica, no solo diagnóstica.
Para ONKOS, el mensaje central es que 177Lu-PSMA-617 ha demostrado por primera vez en fase III que puede mejorar significativamente la supervivencia libre de progresión radiográfica cuando se incorpora al tratamiento inicial del cáncer de próstata metastásico sensible a hormonas PSMA positivo. La reducción del 28% en el riesgo de progresión o muerte es relevante, pero todavía no equivale a una demostración de beneficio en supervivencia global. Si ese beneficio se confirma con el seguimiento, PSMAddition podría marcar el paso de la radioligandoterapia desde una estrategia de rescate en enfermedad resistente hacia una herramienta de intensificación desde el comienzo de la enfermedad metastásica.
Referencias
Tagawa ST, Sartor O, Piulats JM, Saad F, Fizazi K, Reid A, Beltran H, Kramer G, Mahammedi H, Eiber M, Gupta S, Castellano D, Hauke R, Kim H, Kwak C, Pang ST, Barthélémy P, Dai D, Lee JL, Nordquist L, Szmulewitz RZ, Wiechno P, Yovine A, Smith L, Bouillaud E, Sakharova O, Morris MJ, PSMAddition Investigators. “[177Lu]Lu-PSMA-617 in patients with PSMA-positive metastatic androgen pathway modulator-naive/sensitive prostate cancer (PSMAddition): a phase 3 randomised, controlled trial.” The Lancet. Publicado en línea el 6 de agosto de 2026. DOI: 10.1016/S0140-6736(26)01092-5.
ClinicalTrials.gov. PSMAddition, NCT04720157. Ensayo internacional fase III de 177Lu-PSMA-617 más ADT/ARPI frente a ADT/ARPI en cáncer de próstata metastásico sensible a hormonas PSMA positivo.
Novartis. Información del programa de desarrollo de 177Lu-PSMA-617 y del ensayo PSMAddition.
The Lancet. “Added value of this study” y resultados del segundo análisis interino de PSMAddition, incluido el HR 0,72 para rPFS y el perfil de seguridad.
Los resultados disponibles corresponden al segundo análisis interino de rPFS con corte de datos del 13 de enero de 2025. La supervivencia global continúa en seguimiento y todavía no permite concluir que la combinación mejore OS.