Presentación del caso
Paciente adulto mayor con adenocarcinoma de próstata inicialmente hormonosensible y posteriormente metastásico. Tras tratamiento de privación androgénica y un inhibidor de la vía del receptor androgénico, alcanza una respuesta bioquímica inicial. Meses después presenta ascenso progresivo del PSA y nuevas lesiones óseas en estudios de imagen pese a mantener niveles de testosterona en rango de castración.
Primera decisión: ¿es realmente resistente a la castración?
La progresión debe interpretarse junto con el nivel de testosterona, la tendencia del PSA y la evidencia radiológica. El diagnóstico de enfermedad metastásica resistente a castración no se basa en PSA aislado. En este caso compuesto, la testosterona permanece suprimida y aparecen nuevas lesiones óseas, por lo que existe progresión compatible con mCRPC.
El punto de inflexión: perfil molecular
Perfil molecular BRCA2 y reparación por recombinación homóloga en cáncer de próstata
Ante la progresión se realiza caracterización molecular mediante tejido tumoral y/o biopsia líquida. Se identifica una alteración patogénica de BRCA2, perteneciente a la vía de reparación por recombinación homóloga. Este hallazgo modifica la conversación terapéutica porque los inhibidores de PARP tienen actividad especialmente relevante en tumores con alteraciones BRCA1/2.
El estudio PROfound demostró que, en pacientes con mCRPC y alteraciones de genes de reparación homóloga cuya enfermedad había progresado durante un tratamiento hormonal de nueva generación, olaparib mejoró la supervivencia libre de progresión radiográfica y la supervivencia global frente al cambio a enzalutamida o abiraterona. En el análisis de supervivencia de la cohorte con BRCA1/2/ATM, la supervivencia global mediana fue de 19,1 frente a 14,7 meses, con HR para muerte de 0,69. El beneficio fue particularmente marcado en BRCA1/2.
¿Qué haríamos después?
En un paciente con mCRPC y BRCA2 mutado, la selección de una estrategia basada en PARP debe integrarse con tratamientos previos, estado funcional, carga tumoral, síntomas, función hematológica, comorbilidades y disponibilidad regulatoria local. La combinación olaparib-abiraterona también ha demostrado beneficio especialmente marcado en el subgrupo con BRCA mutado, aunque su papel depende del contexto terapéutico y de la indicación regulatoria.
Una segunda vía de medicina de precisión: PSMA
Algoritmo de decisión terapéutica en cáncer de próstata metastásico resistente a castración
La expresión de PSMA abre otra posibilidad terapéutica en pacientes seleccionados. En VISION, la terapia con [177Lu]Lu-PSMA-617 añadida al tratamiento estándar prolongó la supervivencia libre de progresión radiográfica y la supervivencia global en pacientes con mCRPC PSMA-positivo previamente tratados. El estudio informó una supervivencia global mediana de 15,3 frente a 11,3 meses.
La selección mediante PET con PSMA es crucial. No todo paciente con mCRPC es automáticamente candidato a terapia radioligando. La heterogeneidad de expresión de PSMA y la presencia de lesiones PSMA-negativas pueden afectar la eficacia. Estudios posteriores han mostrado que la selección por imagen puede identificar pacientes con menor probabilidad de respuesta.
Discusión
PET con PSMA y opciones de medicina de precisión en cáncer de próstata
Este caso ilustra un cambio fundamental en el manejo del cáncer de próstata avanzado: la progresión no debe conducir automáticamente a otra línea empírica. El estado de castración, el tratamiento previo, la biología molecular y la expresión de PSMA pueden redefinir la siguiente decisión.
El hallazgo de BRCA2 es particularmente relevante porque no todas las alteraciones de reparación homóloga producen el mismo beneficio con PARP. Los datos clínicos muestran una sensibilidad mucho mayor en BRCA1/2 que en algunas otras alteraciones, como ATM. Por ello, el informe molecular debe interpretarse gen por gen y no simplemente como positivo o negativo para HRR.
Puntos clave
- Confirmar testosterona en rango de castración antes de etiquetar progresión como mCRPC.
- Integrar PSA, síntomas y progresión radiológica; el PSA aislado no debe conducir toda la decisión.
- El perfil molecular puede identificar alteraciones accionables como BRCA1/2.
- El beneficio de los inhibidores PARP es especialmente relevante en BRCA1/2.
- La terapia [177Lu]Lu-PSMA-617 requiere selección adecuada mediante imagen y contexto clínico.
- La secuencia terapéutica debe individualizarse según tratamientos previos, biomarcadores, carga tumoral, síntomas y disponibilidad.
Pregunta para discusión
Un paciente con mCRPC progresa después de un inhibidor del receptor androgénico. El PSA aumenta, aparecen nuevas lesiones óseas y la testosterona continúa en niveles de castración. El perfil molecular demuestra una mutación patogénica de BRCA2. ¿Cuál es el dato que más debería modificar la siguiente decisión terapéutica: el PSA, el número de metástasis, la mutación BRCA2 o la exposición previa a tratamiento hormonal?
La respuesta correcta no consiste en elegir un dato de forma aislada: el caso obliga a integrar progresión, biomarcadores y secuencia terapéutica.